《Brain Research Bulletin》：Computational modeling investigates the neural mechanisms underlying working memory updating impairments in depression
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本研究针对抑郁症患者情绪工作记忆更新障碍的神经机制不明问题，构建了基于短期突触可塑性（STP）的计算模型，创新性地整合了胶质细胞-谷氨酸相互作用及情绪效价调控。结果表明，胶质细胞功能异常导致谷氨酸清除效率降低，情绪效价（尤其负性）进一步放大此效应，通过破坏前额叶皮层神经网络的双稳态特性，使负性记忆难以更新。该研究为理解抑郁症认知功能障碍提供了新的理论框架，并为临床诊断和干预策略（如经颅磁刺激TMS）提供了计算生物学依据。
抑郁症是一种严重的精神疾病，不仅表现为持续的情绪紊乱，还伴随着显著的认知功能损害。其中，情绪工作记忆的更新障碍尤为突出：抑郁症患者难以有效更新负性情绪信息，导致负面内容被反复加工和巩固。然而，这种更新障碍背后的神经机制至今尚未明确。现有研究提示，该现象可能与前额叶皮层（lPFC）中神经元-胶质细胞调控异常以及情绪效价依赖性加工有关，但缺乏一个整合性理论框架来解释这些因素如何协同导致认知功能障碍。
为回答这一问题，发表在《Brain Research Bulletin》上的研究通过计算建模方法，构建了一个情绪工作记忆更新的神经计算模型。该模型基于短期突触可塑性（Short-Term Synaptic Plasticity, STP）理论，将胶质细胞活动（通过参数Q表征谷氨酸再摄取能力）和情绪效价（E，归一化为[-1,1]）动态纳入模型框架，模拟了抑郁症患者在处理不同情绪信息时工作记忆更新的异常过程。
研究团队采用的关键技术方法包括：基于短期突触可塑性的工作记忆计算建模、胶质细胞-谷氨酸相互作用的米氏方程量化、情绪效价对谷氨酸水平的动态调控建模、神经网络动力学分析（包括相图、分岔分析和稳定性分析），以及经颅磁刺激（TMS）干预的参数化模拟。这些方法共同支撑了对情绪工作记忆更新机制的跨尺度探索。
神经机制层面的异常记忆更新
模型结果显示，胶质细胞活动异常会降低谷氨酸清除效率，从而增强记忆项目的突触效能（JEEux）。情绪效价进一步放大该效应，且增强程度与效价值负相关，导致负性记忆比正性记忆更稳定、更难更新。
胶质细胞活动对记忆项目的影响
当胶质细胞上的EAAT-2受体功能受损时（Q值增大），谷氨酸再摄取能力下降，突触间隙谷氨酸比例升高，进而引起神经递质释放概率U值从健康状态的0.23升至抑郁状态的0.82，直接增强了记忆项目的稳定性。
情绪效价对记忆项目的影响
情绪效价通过调节参数Q进一步影响U值。在抑郁个体中，低效价（如悲伤）对应更高的Q值，导致U值进一步升高（最高达0.98），而高效价（如快乐）的调节作用较弱。这使得负性情绪信息在记忆系统中占据更多认知资源，更新过程更加困难。
抑郁症中异常记忆更新的“双重影响”机制
动力学分析揭示，胶质细胞活动将工作记忆系统推向临界状态，削弱其双稳态特性；情绪效价在此基础上进一步作用：正性情绪下系统仍保持双稳态，而负性情绪则完全消除双稳态，使系统转入强极限环状态。该状态下记忆信息持续振荡无法被更新，从机制上解释了负性记忆更新的障碍。
模型验证与抑郁严重程度预测
通过对比Levens等实验的反应时数据，模型输出的“突破定势”反应时与实证结果高度一致。此外，模型提出“异常率”（更新失败项目占比）作为抑郁严重程度的指标，将抑郁划分为健康（异常率≤25%）、轻度（25%-50%）、中度（50%-75%）和重度（75%-100%）四个等级，为客观评估病情提供了计算依据。
康复干预的模拟
模型进一步模拟了TMS对谷氨酸水平的调控作用。结果显示，TMS刺激强度（ΔVTMS）与U值呈非线性关系，中等强度刺激可有效降低U值至0.311，恢复系统的双稳态特性，从而改善记忆更新能力。
本研究通过计算建模揭示了抑郁症情绪工作记忆更新障碍的“双重影响”机制，即胶质细胞活动异常和情绪效价协同增强记忆项目的突触效能，破坏神经网络双稳态，导致负性记忆难以更新。这一框架不仅为理解抑郁症认知功能障碍提供了新颖的理论视角，也凸显了计算模型在精神疾病机制研究和临床干预策略开发中的潜力。未来工作可进一步整合噪声环境下的突触随机性、多维度工作记忆特征以及临床多中心数据，以提升模型的普适性和转化价值。
