《Cancer Treatment Reviews》：Proton therapy in breast cancer: bridging medical and radiation oncology
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质子治疗通过精准剂量分布减少心脏、肺等健康组织损伤，并增强免疫原性，可能协同系统治疗（如免疫疗法）提升乳腺癌疗效并降低毒性，但临床证据仍需验证。
Daniela Alterio | Samantha Dicuonzo | Mattia Zaffaroni | Maria Giulia Vincini | Paola Zagami | Carmen Criscitiello | Francesca Braga | Ekaterina Milovanova | Maria Cristina Leonardi | Paolo Veronesi | Anna M. Kirby | Roberto Orecchia | Giuseppe Curigliano | Barbara Alicja Jereczek-Fossa
意大利米兰欧洲肿瘤学研究所（IRCCS）放射肿瘤科
摘要
乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，术后放疗（PORT）对于改善局部控制和总体生存率至关重要。质子治疗（PT）作为一种替代传统放疗的方法逐渐受到重视，因为它能够减少对健康组织的辐射剂量。对于需要接受乳腺内部链放疗的患者来说，这种方法尤为有用，这类患者通常还需要接受全身性治疗作为乳腺癌治疗的一部分。本文综述了当前关于质子治疗与全身性治疗结合在乳腺癌治疗中的临床前和临床数据，强调了其在提高治疗效果的同时降低毒性的潜力。
引言
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤[1]。标准治疗手段包括手术、放疗和全身性治疗。对于大多数非转移性乳腺癌患者，在保守手术后需要进行术后放疗（PORT），或者根据复发风险决定是否进行乳房切除术[2]。研究表明，PORT能够改善肿瘤的局部控制并提高患者的总体生存率[3]。其中，外照射放疗（EBRT）是最常用的方法。然而，尽管3D适形放疗（3DRT）或调强放疗（IMRT）能够提高剂量集中度，但目标区域附近健康组织不可避免地会吸收一定剂量辐射，这可能对非癌症相关死亡率或长期生存者的慢性副作用产生显著影响[4]。
在多模式治疗背景下，将基于光子的放疗与全身性治疗结合使用可能会提高肿瘤治疗效果，但可能会增加整体毒性。例如，蒽环类药物和心脏吸收的辐射剂量可能会增加心力衰竭的风险[5][6]。最近，一些新的全身性治疗药物已被引入乳腺癌的临床治疗中，如免疫疗法和抗体药物偶联物（ADC），如Trastuzumab-Deruxtecan（Tdxd）和Sacicituzumab Govitecan（SG），这些药物在治愈性和转移性乳腺癌治疗中均显示出良好的临床效果[7]。然而，这些药物可能会带来严重的副作用，如心脏毒性、间质性肺病（ILD）或皮疹。值得注意的是，放疗与Tdxd之间的相互作用机制尚未完全明确。最近的综述总结了关于基于光子的放疗与靶向治疗结合的现有证据[8][9][10]。
质子治疗（PT）是一种先进的放疗形式。由于质子粒子的物理特性，质子治疗能够减少传统IMRT中常见的“剂量浴”现象（即目标区域附近健康组织接收的低剂量辐射[11]。因此，在乳腺癌治疗中，质子治疗可以降低周围健康组织（如对侧乳房、肺部和心脏）的辐射剂量[12][13][14]。此外，与基于光子的放疗相比，质子治疗：1）由于更高的线性能量传递（单位距离的能量沉积），会导致更多的双链DNA断裂，从而提高放射生物学疗效（至少提高10%）[11]；2）减少患者的淋巴细胞减少现象（因为没有“剂量浴”效应）[15]；3）具有更强的免疫刺激作用[16][17][18]。这些特性使得质子治疗在与现代免疫治疗药物联合使用时可能比传统放疗更有效[19][20]。淋巴细胞减少是癌症患者预后的重要因素，在乳腺癌治疗中，白细胞计数降低与较差的临床结果相关[21][22][23][24]。目前尚不清楚质子治疗减少的剂量浴是否能够改善临床结果；另一方面，更高的辐射生物效应也可能增加毒性风险，例如对肋骨的损伤[25]。
大多数关于全身性治疗与PORT在乳腺癌患者中联合使用的文献都是基于3D或IMRT技术的。多项研究表明，质子治疗在剂量学上具有优势[12][13]。然而，关于其与现有全身性治疗药物联合使用的益处的数据仍然有限。值得关注的是，质子治疗可增加肿瘤细胞系上的PDL1表达，从而增强肿瘤微环境的免疫反应性[17][26]。这些发现为将免疫疗法与质子治疗结合用于乳腺癌患者提供了理论依据。
本研究旨在综述质子治疗与全身性治疗在乳腺癌治疗中的联合应用，探讨其潜在的治疗效益和相关的毒性。这些分析结果可以为进一步的研究提供参考，或用于比较正在进行试验的结果。
材料与方法
我们对质子治疗与全身性治疗结合的临床前数据和临床研究进行了文献回顾。同时，也概述了目前关于质子治疗与乳腺癌的临床试验情况。
在临床前数据研究中，ZR和CC使用Medline数据库进行了文献综述，检索关键词包括“临床前质子治疗”和“临床前质子治疗与全身性治疗”。
临床前数据
共评估了797篇论文。排除标准如下：临床数据（577篇）、未涉及乳腺癌的临床前数据（20篇）、综述（120篇）、指南/建议（5篇）、简报/病例报告（20篇）以及重复文献（50篇）。最终有5篇论文符合纳入标准：其中2篇关注免疫检查点抑制剂[27][28]，2篇关注靶向治疗药物[29][30][21][22]，最后一篇研究了三阴性乳腺癌（TNBC）的放射敏感性。
讨论
本综述表明，在乳腺癌治疗中，辅助质子治疗与传统基于光子的放疗相比，可能在减少周围器官（主要是心脏和肺部）的辐射暴露以及增强宿主免疫系统的免疫反应方面具有优势。这些优势可能有助于降低化疗的毒性并提高免疫治疗药物的疗效。尽管关于质子治疗作用的大量新数据不断涌现，但目前仍缺乏足够的临床证据。
结论
本研究提示质子治疗在减少治疗相关毒性方面具有潜力，尤其是在接受心脏毒性或肺毒性全身性治疗的患者中。然而，目前的临床证据仍然有限、存在矛盾，并且随访时间较短、患者样本量较小。重要的是，质子治疗的剂量学和放射生物学优势是否能够转化为实际的治疗效果提升，尚需进一步验证。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：IEO放射科曾从AIRC（意大利癌症研究协会）和IEO-CCM基金会（欧洲肿瘤学研究所-蒙齐诺心脏病中心）获得研究资助（均与当前项目无关）。BAJF从罗氏、拜耳、强生、卡尔蔡司、艾伯泰、雅培、Elekta和IBA Astra Zeneca公司获得了演讲费用（均与当前项目无关）。
致谢
IEO放射科获得了AIRC（意大利癌症研究协会）和IEO-CCM基金会（欧洲肿瘤学研究所-蒙齐诺心脏病中心）的研究资助（均与当前项目无关）。IEO（欧洲肿瘤学研究所IRCCS）还获得了Accuray Inc.和IBA（比利时卢万-拉-纽瓦市的离子束应用公司）的机构资助。这些资助方并未参与研究的设计、数据收集、分析和解释过程。
