《Cancer Letters》：Tumor-Immune Hybrid Cell Biology: A Review of its Potential Impact in Oncology
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肿瘤-免疫杂交细胞通过异质性细胞融合形成，兼具肿瘤细胞增殖能力和免疫细胞逃避机制，影响转移全程并可能作为血液生物标志物。
Amanda Zucker | Ashley N. Anderson | Taelor J. Ekstrom | Kathryn L. Fowler | Nicole R. Giske | Abigail G. Moore | Ranish K. Patel | Peter H. Tran | Divya Ravi | Melissa H. Wong
俄勒冈健康与科学大学（OHSU）细胞、发育与癌症生物学系，波特兰，OR 97201
摘要
肿瘤-免疫杂交细胞是一类独特的肿瘤细胞，它们同时具有肿瘤细胞和免疫细胞的特性。这些杂交细胞代表了生物学上的一个独立实体，为肿瘤生物学提供了新的见解，并在患者护理方面具有潜在的应用价值。杂交细胞可以通过多种机制产生，但肿瘤-免疫细胞的融合会产生表观遗传学上不同的细胞群体。这种融合产生了具有异质表型的多种克隆，使得融合衍生的细胞成为研究驱动肿瘤细胞异质性和可塑性的重要模型。这些特征是转移和治疗反应的关键因素。在转移过程中——包括原发性肿瘤、外周血液和转移部位——检测到杂交细胞，有助于理解它们在转移进展中的作用。肿瘤-免疫杂交细胞保留了类似干细胞的特性和增殖能力，同时获得了免疫细胞的特征，这使它们能够扩散到外周血液中，此时被称为循环杂交细胞（CHCs）。将CHCs的生物学影响纳入我们对转移机制的现有理解中，可以显著推进我们对这一肿瘤进展关键阶段的认识。重要的是，已在不同癌症阶段和多种实体瘤类型的患者中检测到CHCs。临床前研究进一步支持CHCs作为早期检测、转移风险分层、疾病负担测量以及治疗反应实时评估的宝贵分析物的潜力。然而，还需要进一步的生物学和临床前研究来完全明确CHCs在肿瘤进展中的重要性，并证实它们作为实时、无创癌症诊断和监测分析物的可行性。
引言
肿瘤-免疫杂交细胞是由肿瘤细胞和免疫细胞之间的异型细胞融合形成的新发现的肿瘤细胞。这一杂交细胞群体代表了癌症生物学的一个有前景的新领域，越来越多的证据表明其对转移进展的影响，以及其作为无创循环生物标志物的潜在应用。肿瘤-免疫杂交细胞在肿瘤微环境（TME）中形成，这是一个促进细胞间相互作用和招募的巨噬细胞与肿瘤细胞之间异型融合的动态环境[1]。在原发性肿瘤中，据报道杂交细胞会受到TME的影响并积极塑造TME[2]，其中一部分杂交细胞会扩散到外周血液中[1, 3, 4]。当肿瘤-免疫杂交细胞进入血液循环时，它们被称为循环杂交细胞（CHCs），是多种循环癌细胞群体之一[3]。与多倍体癌细胞类似，肿瘤-免疫杂交细胞最初可能是多核的，但随着时间的推移可以变成单核的，同时保留来自亲本肿瘤和免疫细胞的遗传物质[3, 5]。许多研究描述了这两种亲本细胞类型的关联功能表型特征，强化了杂交细胞的概念[6, 7, 8, 9, 10]。此外，一些报告指出CHCs在癌症诊断、转移风险预测以及治疗反应和疾病进展监测方面显示出初步的应用前景[11, 12, 13]。这些临床前研究主要是相关性的，涉及的患者数量较少，但强调了需要通过更大规模的随机试验来验证CHCs的临床实用性。尽管如此，新兴的数据支持继续对其进行生物学评估，并将其发展为一种无创的、基于血液的癌症患者分析物。在这里，我们回顾了肿瘤-免疫杂交细胞的关键特征，这些特征有助于我们目前对其在转移进展中作用的理解，并强调了它们在癌症检测和管理中的潜在应用。
定义肿瘤杂交细胞
一个多世纪前，德国病理学家Otto Aichel注意到一些看似具有混合谱系的细胞具有增强的增殖能力，并推测这些细胞可能参与肿瘤的发生和癌症转移[14]。这一观察结果在几十年间未得到进一步探索，直到本世纪初通过对小鼠-人类杂交细胞的体内研究[15]、在人类癌症患者中识别出具有免疫特征的肿瘤细胞[4, 16, 17]等研究才重新引起了人们的关注
杂交细胞的增强转移特性
肿瘤-免疫杂交细胞促进了转移过程的进展[1, 3, 6, 13]——这是一个复杂的多步骤过程，通过这个过程肿瘤细胞从原发性肿瘤扩散到外周血液和远端器官[14, 61, 62, 63]。为了成功转移，肿瘤细胞需要获得以下能力：侵入周围组织（局部侵袭）、扩散到血管或淋巴管（内渗）、在血液循环中存活（免疫逃逸）以及从血管中逸出（外渗）
CHCs应用的临床前数据
对肿瘤-免疫杂交细胞及其在转移进展中作用的研究为它们的临床应用转化奠定了基础。具体来说，已在多种癌症类型和疾病部位检测到CHCs，其数量通常超过外周血液中可检测到的其他肿瘤细胞[18]。迄今为止，至少在17种癌症类型中发现了CHCs，包括前列腺癌、乳腺癌、皮肤黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌和肺癌
局限性
多个研究小组已经证明，无论是原发性肿瘤内的杂交细胞（肿瘤相关）还是循环中的CHCs，都与增加的肿瘤负担和转移潜力相关，这些研究使用了细胞培养、小鼠模型和临床研究方法。虽然融合是形成这些细胞的一种公认机制，但目前尚无研究评估这些细胞中由融合产生的比例与其他机制（包括免疫模拟）的比例
结论
由细胞融合形成的肿瘤-免疫杂交细胞在生物学上促进了转移进程，并揭示了细胞融合杂交体中基因表达调控的有趣且未被充分探索的生物学机制。此外，它们在外周血液中的存在作为一种有前景的新兴无创分析物，需要进一步开发。在癌症的所有阶段（包括癌前状态）检测到CHCs，为早期检测提供了有用的工具
CRediT作者贡献声明
Divya Ravi：撰写 – 审稿与编辑。
Ranish K. Patel：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、概念化。
Abigail G. Moore：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、概念化。
Melissa H. Wong：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、概念化。
Peter H. Tran：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、概念化。
Ashley N. Anderson：撰写 – 审稿与
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。
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作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。
