《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：A Trolamine-Enabled Shape-Morphing Poly(Vinyl Alcohol) Hydrogel with Adaptive Adhesion and Therapeutic Function for Burn Wound Healing
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本研究开发了一种含聚乙烯醇（PVA）、硼砂、单宁酸（TA）、托鲁胺（TrA）和山梨醇（Xyl）的多功能水凝胶烧伤敷料，通过动态硼酸-二醇交联实现快速自愈和113.8 mS/m的离子导电性，TA提供抗氧化抗菌功能，TrA平衡粘附强度至126.2 kPa并抑制TA酸性干扰，Xyl降低皮肤温度达7°C。动物实验显示14天伤口闭合率达94.7%，可流水下无损伤移除。
郑珍朴（Jeong Jin Park）| 惠珠李（Hui Ju Lee）| 京贤金（Kyung Hyun Kim）| 姜珠英（Ju Young Jung）| 李东镇（Dongjin Lee）| 朴秀雅（Su A Park）| 金敏熙（Min Hee Kim）| 朴元镐（Won Ho Park）
韩国大田市忠南国立大学有机材料工程系，邮编34134
摘要
烧伤通常使用创可贴进行治疗；然而，传统材料往往存在粘附控制不佳、对不规则伤口的适应性差以及移除时对组织造成二次损伤等问题。因此，本研究报道了一种多功能水凝胶烧伤创可贴，该创可贴由聚乙烯醇（PVA）、硼砂、单宁酸（TA）、曲拉明（TrA）和木糖醇（Xyl）组成，通过界面和物理化学调控来应对这些临床挑战。PVA与硼砂之间的动态硼酸酯交联使水凝胶具有快速自愈性能，并且其离子导电性可与人体皮肤相媲美（113.8 mS/m），从而实现潜在的生物电信号传输。单宁酸具有抗氧化和抗菌作用，而曲拉明则作为一种功能调节剂，可以抑制单宁酸引起的过度粘附并恢复创可贴的形态稳定性，使其粘附强度达到126.2 kPa。同时，加入木糖醇进一步增强了冷却效果，可将皮肤温度降低多达7°C，从而缓解烧伤带来的不适。该水凝胶表现出持续释放单宁酸的特性，在24小时内累计释放量可达约80%。在大鼠烧伤模型中，优化后的水凝胶在14天时实现了约94.7%的伤口闭合率，并且可以在流动水中轻松从伤口处移除，不会留下残留物或损伤新形成的组织。这些结果表明，所开发的水凝胶集成了动态生物界面、可控的粘附性和治疗效果，显示出作为临床实用烧伤创可贴的潜力。
引言
烧伤在日常生活中较为常见，从晒伤到由加热设备引起的烧伤都有可能发生[1]。尽管烧伤的发病率在全球范围内排名第四，但人们往往对其重视不足。烧伤主要分为四个阶段，所有类型的烧伤都会导致长期疼痛并产生渗出物，可能引发并发症[2]；然而，浅表二度烧伤可以通过创可贴治疗而无需手术干预[2],[3]。纱布创可贴是最常用的烧伤处理方法[4]，因为其使用方便；但纱布创可贴缺乏固有的粘附性，因此需要额外的固定措施。此外，渗出物可能导致创可贴粘附在皮肤上，移除时会对再生的表皮造成刺激和损伤[5],[6],[7]。虽然可以在不规则区域涂抹药膏，但这些物质容易移位，可能需要重新贴敷创可贴。半透膜可以定制以适应烧伤部位并提供防污染屏障，但它们无法调节渗出物，且由于粘附性强可能会造成二次损伤[8]。Habibi等人[9]制备了一种纳米纤维壳聚糖/聚乙烯醇（PVA）创可贴，但这种方法需要使用有毒的交联剂来保证结构稳定性。Sun等人[10]制备了具有优异抗菌和伤口愈合特性的纳米纤维/水凝胶复合创可贴，但制造过程中使用了潜在有毒的有机溶剂。相比之下，水凝胶因其类似细胞外基质的结构而成为有前景的创可贴材料，因为它们含有高水分和药物负载能力[11],[12],[13]。
此外，水凝胶创可贴通过在伤口和外部环境之间形成屏障来减轻皮肤不适，保护神经末梢免受空气刺激。水凝胶创可贴还能防止外部污染物（如细菌和颗粒物）的侵入[14]，并维持最佳的伤口湿度，调节渗出物量，从而促进皮肤再生[15]。许多研究人员探索了含有治疗成分的水凝胶创可贴，以加速皮肤伤口愈合。Zhao等人[16]将具有抗氧化、抗菌、促血管生成和抗炎特性的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate）引入丙烯酰胺水凝胶中。Darban等人[17]研究了使用抗氧化剂β-胡萝卜素的明胶基水凝胶。然而，水凝胶创可贴的功能通常仅限于止血和伤口闭合。因此，研究人员最近开发了与其他治疗方式（如电刺激和光热疗法）兼容的创可贴，使其能够实现精确、可控（包括响应刺激的）药物释放，从而增强伤口修复[18],[19],[20]。Lei和Fan[18]使用PVA与硼砂之间的硼酸酯键制备了一种自愈水凝胶创可贴。硼砂适合用于创可贴，因为它能与PVA反应形成动态交联并产生无毒副产物[21]，这提高了水凝胶的适应性和导电性，同时赋予其自愈能力。这些特性还有助于有效覆盖伤口并提供适合细胞间信号传递的导电性，从而促进快速伤口愈合[18]。基于硼砂的水凝胶的应用范围还扩展到了能够实时监测患者康复过程中运动和伤口愈合的应变传感器[22],[23]。
单宁酸（TA）是一种天然存在的植物多酚，具有优异的抗氧化、抗菌和止血性能，它通过氢键、π-π相互作用、配位键和席夫碱（Schiff bases）等多种分子间作用为水凝胶提供粘附性[24]。虽然这些特性对创可贴有益，但可能导致对伤口的过度粘附，从而引起组织损伤。此外，单宁酸的酸性会阻碍PVA与硼砂之间形成硼酸酯键，这种干扰会使硼酸酯键从二二醇结构转变为单二醇结构，从而降低键强度，影响水凝胶的机械完整性[18]。因此，尽管单宁酸具有许多优点，但其过强的粘附性限制了其在创可贴中的应用。
曲拉明（TrA）是BIAFINE?乳液的主要药理成分，是一种高效的烧伤药膏，可通过促进巨噬细胞募集和刺激肉芽组织形成来促进烧伤愈合[25],[26]。由于曲拉明的碱性，硼酸酯键在碱性条件下更加稳定，这种分子相互作用可将酚羟基转化为醌结构，从而将粘附性调整到更合适的水平[27]。
通过实时患者监测和按需移除来验证水凝胶创可贴（尤其是含有TrA的水凝胶）在烧伤治疗中的效果仍有限。因此，本研究旨在将单宁酸和曲拉明引入基于PVA/硼砂的动态水凝胶系统（PB）中，以开发一种新型功能性水凝胶创可贴，以解决现有创可贴在适应性和止血性能方面的不足。硼砂和曲拉明的协同作用增强了水凝胶创可贴（PBTA）的自愈和导电性能，使其适用于生物活性监测中的应变传感器应用。木糖醇（Xyl）具有冷却效果，可以缓解烧灼感[28]。虽然单宁酸具有抗氧化和抗菌作用以及伤口愈合所需的流动性，但它也会导致过度粘附并影响形态稳定性。然而，曲拉明可以有效缓解这些问题，同时适度提高水凝胶的机械性能，使其在流动水中易于移除。将该水凝胶应用于实际烧伤伤口显示出出色的愈合效果，凸显了其在烧伤治疗中的潜力。
现有的基于PVA-硼砂的水凝胶系统主要致力于实现极高的粘附强度（高达约850 kPa），以实现深度伤口的闭合，或集成特殊的治疗功能（如用于慢性伤口的外泌体介导的氧气输送）。然而，这种过强的粘附性在更换创可贴时可能会对脆弱的再生组织造成二次损伤。尽管提出了一些“按需”移除策略，但这些策略通常依赖外部设备（如近红外激光），可能会限制临床应用的即时性。相比之下，我们的PBTA水凝胶通过使用曲拉明作为pH调节剂，不仅恢复了因单宁酸酸性而受损的硼酸酯网络稳定性，还将粘附强度调整到临床平衡的126.2 kPa。这种优化的粘附性确保了移除时不会损伤组织。此外，加入木糖醇后还带来了7°C的冷却效果，有助于积极管理疼痛——这是传统导电创可贴所缺乏的功能。因此，PBTA系统通过允许在流动水中轻松无设备地移除创可贴，提供了一种比现有技术更实用、以患者为中心的烧伤护理方法，详见表1。
材料
PVA（Mw：78,000，皂化度=98%）、单宁酸（TA）、硼砂（十水合四硼酸钠）、曲拉明（TrA）、磷酸盐缓冲盐水（PBS）和10%磷酸盐缓冲福尔马林溶液均购自Sigma-Aldrich公司（美国密苏里州圣路易斯）。Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）购自HyClone公司（美国）。甲醇（纯度：99.5%）购自Samchun Chemical公司（韩国平泽）；2,2-二苯基-1-吡啶肼（DPPH；纯度95%）购自Alfa Aesar有限公司（天津）；
水凝胶的特性
当硼砂促进水溶性PVA溶液通过形成硼酸酯键而交联时，可以观察到快速凝胶化现象[18],[22],[27]。这些硼酸酯键是可逆的，赋予水凝胶优异的自愈性能[31]。这意味着在外部冲击下，水凝胶可以立即修复损伤并保持正常结构[27]。制备的水凝胶的交联机制如图1A所示。
结论
本研究将生物相容性的PVA与硼砂（PB）结合，形成了具有自愈能力的动态硼酸酯交联；随后加入单宁酸和/或曲拉明，生成了PBT（PB + TA）、PBA（PB + TrA）和PBTA（PB + TA + TrA）。单宁酸赋予了水凝胶抗菌和抗氧化功能，并提高了其与深度和不规则伤口的贴合性，但增加了粘性并降低了形态稳定性。曲拉明通过调节这些因素缓解了这些矛盾。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
作者贡献声明
京贤金（Kyung Hyun Kim）：撰写初稿，进行正式分析。
姜珠英（Ju Young Jung）：监督研究工作。
李东镇（Dongjin Lee）：撰写初稿，进行正式分析。
朴元镐（Won Ho Park）：撰写与编辑，撰写初稿，进行监督，负责资金获取。
朴秀雅（Su A Park）：监督研究工作，撰写与编辑，撰写初稿，进行监督。
金敏熙（Min Hee Kim）：撰写与编辑，撰写初稿，进行监督。
郑珍朴（Jeong Jin Park）：撰写初稿，制定方法，进行正式分析。
惠珠李（Hui Ju Lee）：撰写初稿，进行正式分析。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究工作。
致谢
本研究得到了忠南国立大学2023年BK21 FOUR计划的研究资助。
