《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Enhanced Transdermal Delivery of S-flurbiprofen-Lidocaine Ionic Liquid-Loaded Emulgel for Synergistic Anti-inflammation and Analgesia
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本研究成功开发SFP-LDC-IL-EMG透皮递送系统，通过离子液体协同作用增强双药透皮效果（较单一制剂提高4.5倍和3.3倍），并显著抑制炎症（峰值85.9%）及镇痛（94.9%），为局部治疗提供新方案。
赵浩|朱安琪|徐夏倩|高兰婷|谢可可|何杰|王晨晨|王艺文|张桂森|张健
中国江苏省海洋大学药学院海洋药物化合物筛选重点实验室，连云港222005
摘要
开发了一种含有S-氟比洛芬（SFP）-利多卡因（LDC）离子液体（IL）的乳剂（SFP-LDC-IL-EMG），以增强透皮递送效果并实现协同的抗炎和镇痛作用。SFP-LDC-IL是通过以1:1的摩尔比将SFP和LDC合成，溶解在异丙基肉豆蔻酸酯（IPM，油相）中，然后将其加入水相中制备成纳米乳液。该纳米乳液被分散到羧甲基纤维素钠（CMC-Na）凝胶基质中，形成最终产品SFP-LDC-IL-EMG，并对其流变学、形态和稳定性进行了详细表征。流变学分析表明，SFP-LDC-IL-EMG是一种典型的弹性凝胶，具有剪切稀化行为，其粘度和凝胶网络完整性与空白乳剂相当。体外实验显示，SFP-LDC-IL-EMG的SFP累积渗透量为931.3 μg/cm2±68.7 μg/cm2，LDC的累积渗透量为1094.2 μg/cm2±91.4 μg/cm2，分别比SFP-EMG和LDC-EMG提高了4.5倍和3.3倍。在卡拉胶诱导的足部水肿模型中评估了SFP-LDC-IL-EMG的体内治疗效果，结果显示其具有强效且快速的抗炎作用，最大足部肿胀抑制率为85.9%，镇痛效果最佳，最大效应为94.9%。组织病理学检查显示，SFP-LDC-IL-EMG处理后的动物炎症细胞浸润极少，组织形态与正常组非常相似。这些发现表明，SFP-LDC-IL-EMG是一种有前景的局部给药系统，结合了IL介导的透皮增强作用和协同的药理机制，能有效局部控制炎症和疼痛。
引言
局部炎症和疼痛的管理在从肌肉骨骼疾病到术后恢复等多种情况下都是一个重要的治疗挑战[1]、[2]。S-氟比洛芬（SFP）是一种强效的芳基丙酸衍生物非甾体抗炎药（NSAID），通过抑制环氧化酶（COX）酶来减少前列腺素的合成，从而在管理这些疾病中发挥关键作用[3]、[4]。临床上，SFP主要通过肠内途径给药，这不可避免地会导致胃肠道副作用，因为COX-1被抑制后药物会全身暴露[5]。此外，SFP的全身暴露还会增加出血、肾毒性、肝毒性和心血管毒性的风险[6]、[7]。因此，包括静脉注射[8]、眼部给药[9]和透皮给药[10]在内的SFP制剂代表了改善SFP治疗效果的有希望的替代策略。在这些替代方法中，透皮途径在非胃肠道毒性、无侵入性、几乎无全身暴露以及患者依从性方面具有显著优势[11]、[12]。
SFP透皮给药面临的第一个也是最大的障碍是复杂的皮肤结构，尤其是角质层（SC）[13]、[14]。此外，SFP的晶体结构和相对较高的熔点（表明其晶格能较强）进一步阻碍了其在皮肤中的溶解和扩散[15]。为了克服这一障碍并降低SFP分子的晶格能，人们探索了多种先进策略，如离子液体（ILs）[16]、深共晶溶剂[17]和脂质体[10]来增强SFP的透皮性能。在这些策略中，通过离子配对形成ILs以增强皮肤渗透性是一种非常有前景的方法，适用于可电离的SFP[18]。ILs通过与SC中的脂质相互作用，诱导脂质流动化，增加基质的流动性，从而为药物扩散创造临时通道[19]。
考虑到ILs在透皮给药中的优势，以及NSAIDs和局部麻醉剂的协同镇痛作用，将酸性SFP和碱性利多卡因（LDC）结合成药物-药物IL可能是一个有前景的策略[20]。然而，直接局部应用SFP-LDC IL会面临不可避免的制剂挑战，例如由于其固有的低粘度和流动性，难以精确给药且在应用部位保持效果不佳。因此，开发一种具有优异透皮递送效果和长效皮肤滞留性的合适局部制剂非常重要。
已经开发了多种剂型，包括透皮贴片、软膏、乳剂和基于凝胶基质系统（水凝胶和乳剂）用于皮肤和透皮药物递送[21]、[22]。在所有透皮药物递送系统中，基于凝胶基质的系统是最广泛使用的局部制剂，已成功用于控制亲水性和疏水性药物的释放[23]、[24]。
水凝胶是三维交联聚合物网络，含有高水分，主要用于控制亲水性药物的释放[25]。Polat等人制备了琼脂/κ-卡拉胶水凝胶作为亲水性基质，用于控制盐酸利多卡因和氯霉素的释放，以促进伤口愈合[26]。还有更多研究关注交联壳聚糖水凝胶在透皮递送盐酸小檗碱[27]、二甲双胍[28]和对乙酰氨基酚[29]方面的应用。然而，由于水凝胶的高度亲水性，通常需要将其与纳米材料结合以实现疏水性药物的装载和控制释放。在之前的研究中，疏水性氟比洛芬（FP）被装载到环糊精基纳米凝胶中，然后分散到羟丙基甲基纤维素（HPMC）水凝胶中，用于评估皮肤刺激[30]。
近年来，乳剂（凝胶中的乳液，也称为乳化凝胶）作为一种新型的基于凝胶的系统，因其出色的透皮递送效果而受到关注。乳剂结合了乳液和水凝胶的优点，因此为疏水性药物的透皮递送提供了有希望的解决方案，无需复杂的纳米系统整合[23]。与主要适用于亲水性药物的水凝胶不同，乳剂的内部乳液（尤其是油相）能够有效容纳和递送疏水性药物[31]。同时，外部凝胶基质弥补了乳液在稳定性差和皮肤粘附力弱方面的缺点，并具有更好的结构完整性和触变性[32]。此外，乳剂还具有典型水凝胶的优点，如不油腻、易于涂抹且不会染色，从而提高了患者的依从性[33]。
本研究旨在开发一种新型的SFP-LDC IL负载乳剂（SFP-LDC-IL-EMG），以实现增强透皮协同递送和协同的抗炎及镇痛效果。详细表征和评估了SFP-LDC-IL-EMG的流变行为、涂抹性、物理化学稳定性和体外透皮性能。随后在卡拉胶诱导的炎症疼痛模型中评估了SFP-LDC-IL-EMG的体内协同抗炎和镇痛效果。
材料
S-氟比洛芬（SFP，>99%）和利多卡因（LDC，>98%）分别由大药集团（武汉，中国）提供，并从Titan Scientific（上海，中国）购买（图S1）。异丙基肉豆蔻酸酯（IPM）、液体石蜡（LP）、中链甘油三酯（MCT）、二甲基硅油（DMC）、吐温20、吐温60、吐温80、司班80、PEG-400、Transcutol? HP、丙二醇（PG）、异丙醇和羧甲基纤维素钠（CMC-Na）均从Macklin商业购买
SFP-LDC IL的表征
通过PXRD、DSC和FTIR确认了SFP-LDC IL的成功合成，证明了其从晶体前体转变为新的无定形单相IL。
在室温下，SFP-LDC IL呈现胶状外观，与其前体SFP和LDC的晶体形式有根本不同。PXRD分析显示，在SFP-LDC IL的衍射图中未观察到SFP和LDC的特征衍射峰，表明没有结晶
结论
本研究成功制备了SFP-LDC-IL-EMG，实现了SFP和LDC的增强透皮协同递送，具有协同的抗炎和镇痛效果。体外渗透研究表明，SFP的累积渗透量为931.3 μg/cm2±68.7 μg/cm2，LDC的累积渗透量为1094.2 μg/cm2±91.4 μg/cm2。此外，SFP-LDC-IL-EMG在体内表现出协同的治疗效果，在1小时时达到70.7%±2.0%的肿胀抑制率，峰值%MPE为94.9%，显著超过了Bliss预测的加性值
作者贡献声明
王晨晨：数据分析。谢可可：软件开发和方法学研究。何杰：数据管理。张健：写作、审稿与编辑、项目管理和资金获取、概念构思。王艺文：软件使用。张桂森：概念构思。徐夏倩：实验研究、数据管理。高兰婷：结果验证。赵浩：写作、审稿与编辑、项目管理和概念构思。朱安琪：初稿写作、实验研究和数据分析。利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的利益冲突或个人关系。
致谢
本项目得到了江苏省高等学校自然科学基金（23KJD350001，资助赵浩）的资助。该项目还获得了江苏海洋大学研究生研究与实践创新计划（KYCX2024-69，资助朱安琪；KYCX2024-68，资助谢可可）和江苏海洋大学本科生研究与实践创新计划（SY202511641640002，资助王艺文）的资助。
