一种核壳结构的上转换纳米粒子（@铜-卟啉金属有机框架），用于近红外光触发的协同抗菌治疗

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：A core-shell upconversion nanoparticle@copper-porphyrin metal-organic framework for near-infrared light-triggered synergistic antibacterial treatment

利用近红外光触发的上转换纳米颗粒@金属有机骨架异质结构，开发了协同光动力疗法（PDT）与化学动力疗法（CDT）的新型抗菌平台。通过UCNP核心将深穿透的近红外光转化为紫外-可见光，激活骨架中的卟啉光敏剂实现深层组织PDT；同时Cu-MOF骨架在酸性感染微环境中催化H?O?分解生成羟基自由基（·OH）和氧气，分别增强CDT疗效并缓解缺氧状态。此外，释放的Cu2?离子通过氧化还原循环耗竭细菌谷胱甘肽（GSH），放大ROS生成，形成自增强的抗菌机制。实验表明该平台对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌率达99.5%-99.6%，且具有良好细胞相容性。

　　

陈燕|王涛|李正豪|李宝明|刘海霞

福州大学材料科学与工程学院，中国福州350108

摘要

日益严重的抗菌素耐药性危机亟需创新的抗菌策略。为了解决传统光动力疗法（PDT）的局限性，如光线在组织中的穿透力较弱以及微环境缺氧等问题，我们开发了一种核壳纳米复合材料（UCNP@MOF），该材料将上转换纳米颗粒与铜卟啉金属有机框架结合在一起。在近红外（NIR）光照射下，UCNP核心将深层穿透的光转化为单线态氧（1O?），激活MOF壳层，从而实现深层组织的PDT。同时，Cu-MOF壳层作为多功能纳米酶，在酸性的感染微环境中催化内源性H?O?分解，产生羟基自由基（·OH）用于化学动力疗法（CDT），同时生成氧气以缓解缺氧并增强PDT效果。释放的Cu2?离子进一步消耗细菌体内的谷胱甘肽（GSH），破坏其抗氧化防御机制，并通过Cu2?/Cu?循环增强活性氧（ROS）的产生。当浓度达到125 μg/mL时，对大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）的抗菌率分别达到99.5%和99.6%，有效抑制了生物膜的形成，并且具有良好的体外细胞相容性和最小的离子释放。这项工作提出了一种结合NIR触发PDT、自我增强CDT和GSH消耗的协同抗菌策略，为提高抗菌活性提供了有前景的方法。

引言

日益严重的抗菌素耐药性危机对全球公共卫生构成了严峻挑战。传统抗生素疗法由于其固有的局限性（如生物利用度低[1]、组织穿透力不足[3]）以及多重耐药菌株通过突变和选择压力迅速出现[4][5]，其效果越来越受到限制。抗生素的广泛使用和过度使用不仅对病原菌施加了强大的选择压力，还破坏了人体微生物群的微妙平衡，为耐药菌株的滋生创造了条件。这种紧迫形势要求开发能够有效消灭病原菌同时避免耐药机制发展的创新抗菌策略。

光动力疗法（PDT）[6][7]作为一种具有广谱疗效和低细菌耐药性诱导率的替代方法应运而生。这种光激活机制依赖于三个基本组成部分：适当波长的光源[8][9]、目标积累的光敏剂（PSs）[10][11]和足够的分子氧[12][13]。在光照下，被激发的PSs将能量传递给周围的氧分子，生成活性氧（ROS）[14]，这些ROS会对细胞内的脂质、蛋白质和核酸等关键成分造成氧化损伤，最终导致细菌死亡[15][16][17]。然而，PDT在临床应用中，尤其是在治疗深层感染时，面临两个主要障碍：传统紫外（UV）/可见光激发光的组织穿透深度有限（由于强散射[18][19]和生物组织的吸收），以及PDT对氧气的依赖性，而感染部位的微环境通常处于缺氧状态[20][21]。

为了解决这些局限性，化学动力疗法（CDT）[22]是一种有吸引力的协同方法。CDT利用过渡金属离子在感染部位典型的弱酸性环境中催化内源性过氧化氢（H?O?）的分解（类似芬顿反应[23][24]），生成高细胞毒性的羟基自由基（·OH），同时产生氧气作为副产物。这种固有的产氧能力为克服PDT的缺氧限制提供了创新解决方案。因此，CDT与PDT的结合实现了相互增强：CDT生成的氧气维持了PDT的效果，而PDT的空间选择性则补充了CDT的化学靶向性[25][26]。然而，有效的协同治疗仍面临若干材料科学挑战，包括传统分子PSs的聚集诱导淬灭[27]、非特异性分布[28]、游离金属离子的潜在毒性[29]，以及细菌中强大的抗氧化防御系统（尤其是高浓度的还原型谷胱甘肽（GSH），后者会迅速清除治疗所需的ROS[31][32]。

金属有机框架（MOFs）已成为应对上述挑战的理想平台。基于卟啉的MOFs（如Cu-MOFs[33]）尤其具有潜力，因为它们能够在单一纳米结构中整合多种治疗功能。卟啉配体在MOF框架内的周期性排列有效防止了聚集诱导的淬灭，从而保持了高ROS生成效率。同时，MOF结构中的金属节点（如Cu2?）作为天然纳米酶，催化H?O?的分解，实现CDT和原位产氧的同步进行[34][35]。此外，MOFs的高度多孔结构允许在一个平台上整合多种治疗方式。为克服传统光源的组织穿透限制，上转换纳米颗粒（UCNPs）提供了创新解决方案。UCNPs通过光子上转换过程将深层穿透的近红外（NIR）光高效转化为紫外或可见光[36][37]。通过构建核壳UCNP@MOF异质结构，可以将“内源性光源”有效地整合到光敏剂系统中。在这种配置下，外部施加的NIR光以最小的衰减穿透生物组织，被UCNP核心吸收并转化，随后激活周围MOF壳层中的卟啉PSs[38]。这种远程激活机制从根本上解决了在深层组织中激发PSs的难题。

在这项研究中，我们开发了一种集成的核壳UCNP@Cu-MOF平台，用于协同抗菌治疗（图1）。在980 nm的NIR激发下，UCNP核心有效激活了Cu-MOF壳层中的卟啉配体，实现了NIR触发的深层组织PDT，并产生了大量的单线态氧。同时，在模拟感染条件的情况下，Cu-MOF壳层作为多功能纳米酶，Cu2?节点催化H?O?分解产生氧气以缓解缺氧，并生成Cu?离子用于后续的类似芬顿反应，实现了无缝且自我持续的PDT-CDT整合。最重要的是，该平台结合了GSH消耗机制：在弱酸性的感染微环境中，释放的Cu2?离子与细菌体内的GSH发生氧化还原反应，消耗这种关键的抗氧化剂储备，同时再生催化性的Cu?物种。这形成了一个自我放大的循环，增强了ROS的积累并诱导了致命的氧化应激。总体而言，该平台的核心创新在于其在NIR远程激活下整合了三种不同的协同抗菌机制：（1）NIR触发的深层组织PDT，（2）自我氧合增强的CDT，以及（3）响应微环境的GSH消耗促进的ROS放大。这项工作为设计高效、低毒性和低耐药风险的智能抗菌纳米平台奠定了坚实的理论和实验基础，为在复杂的生物微环境中对抗细菌提供了新的范例。

部分摘录

NaErF?:0.5%Tm纳米颗粒的合成

NaErF?:0.5%Tm纳米颗粒是通过改进的高温共沉淀方法合成的，该方法基于之前的文献[39]。在典型的实验过程中，将1.52克ErCl?·6H?O和7.68毫克TmCl?·6H?O加入含有OA和ODE的三颈烧瓶中。体系用氩气冲洗，并以500 rpm的速度搅拌。混合物加热至110°C并保持30分钟以去除残留的水和甲醇，然后进一步加热至160°C并保持30分钟以确保完全溶解。

UCNP的特性和光学性质

在所构建的抗菌系统中，UCNP可以将NIR光转化为紫外或可见光（vis），从而激活外部MOF中的卟啉PSs，并在深层组织中生成单线态氧（1O?），克服了传统PDT在组织穿透深度方面的局限性。具体来说，红色发射UCNP的发射波长位于生物组织的光学透明窗口内，具有更深的组织穿透能力和更低的能量散射损失。

结论

总结来说，我们构建了一种核壳UCNP@Cu-MOF纳米平台，用于协同抗菌治疗。该系统利用NIR触发的上转换效应激活基于卟啉的PDT，克服了传统PDT的组织穿透限制。Cu-MOF壳层同时作为纳米酶，催化H?O?分解生成·OH用于CDT，同时产生氧气以缓解缺氧。此外，该平台通过Cu2?的还原作用消耗GSH，增强了ROS的生成。

CRediT作者贡献声明

陈燕：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、方法学、研究、数据管理、概念化。王涛：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证、方法学、研究。李宝明：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、验证、监督、项目管理。李正豪：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、验证。刘海霞：撰写 – 审稿与编辑

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了福建省自然科学基金（2025J01468）和福建省科技创新联合基金（2023Y9365, 2024Y9297）的支持。