《PLOS One》：Protocol of a multi-centre randomized controlled trial to compare pericapsular nerve group block, fascia-iliaca compartment block and femoral nerve block for pain management in patients with a hip fracture in the emergency department (CPFF-ED)
摘要
背景
因髋部骨折就诊于急诊科（ED）的患者通常伴有剧烈疼痛。阿片类药物是标准化疼痛治疗方案中的常用药物，但其伴随诸多不良事件，尤其在老年人群中更为突出。区域麻醉技术，如股神经阻滞（FNB）、髂筋膜室阻滞（FICB）或囊周神经阻滞（PENG），可能为这些患者提供合理的替代方案。本研究设计了一项前瞻性多中心研究，旨在比较这三种阻滞在急诊科环境下的有效性和安全性，该研究已在荷兰中央人类研究委员会（CCMO）研究门户注册（NL-OMON57433）。
方法与分析
本研究为一项在荷兰5家医院急诊科开展的多中心随机对照试验（RCT）。计划纳入254名因股骨颈或股骨转子间骨折就诊于急诊科的成年患者（18岁以上），在获得知情同意后，他们将被随机分配接受FNB、FICB或PENG阻滞。患者将在阻滞置入后于急诊科接受为期12小时的随访。主要结局指标（患者报告）是阻滞后6-8小时（或直至手术，以先发生者为准）的患者整体幸福感，通过经过验证的15项恢复质量（QoR-15）问卷进行评估。次要结局指标包括术前疼痛评分、阻滞置入后最初12小时内（或直至手术）的镇痛药物累积用量，以及每种阻滞的并发症发生率。
预期结果
这项采用优效性设计的随机对照试验将有助于得出结论，确定哪种区域神经阻滞在改善股骨颈或股骨转子间骨折患者术前幸福感方面最为有效。选择使用患者报告结局指标来评估阻滞效果，最大限度地提高了临床相关性。通过允许参与医院选择局部麻醉药（并在每个参与中心进行1:1:1随机化），研究结果的临床适用性得以最大化。
引言
随着人口老龄化，每年因髋部骨折就诊于急诊科的患者数量不断增加。大多数髋部骨折需要手术治疗。在患者就诊至手术期间的疼痛管理对于改善患者幸福感至关重要，因为疼痛不仅令人不适，也是影响预后的重要因素。因此，通常使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或阿片类药物进行全身性镇痛。然而，阿片类药物尤其容易导致不良事件，如谵妄、呕吐、瘙痒和呼吸抑制。此外，阿片类药物具有高度成瘾性。
区域麻醉或许能为髋部骨折患者提供一种合理的镇痛替代方案。它有可能在不引起阿片类药物相关不良事件的情况下提供镇痛。先前研究表明，区域麻醉与提高生存率和缩短住院时间呈正相关。因此，各种国际指南都支持其使用。
针对髋部骨折后的区域麻醉，可采用不同的阻滞技术：股神经阻滞（FNB）、髂筋膜室阻滞（FICB）或囊周神经阻滞（PENG）。迄今为止，直接比较不同神经阻滞技术有效性和安全性的文献较少。先前的研究并未重点关注在急诊科早期实施阻滞，和/或仅关注疼痛减轻，而未采用更全面的以患者为中心的结局指标。
因此，本研究旨在通过评估急诊科髋部骨折患者的患者报告结局、疼痛和阿片类药物使用情况，比较术前置入的PENG、FICB和FNB的有效性和安全性。
材料与方法
研究设计与环境
本研究旨在荷兰5家医院的急诊科进行一项多中心随机对照试验（RCT）。股骨颈或股骨转子间骨折患者被随机分配接受FICB、FNB或PENG中的一种神经阻滞。随机分组并获得知情同意后，根据标准化方案提供区域麻醉，并在固定时间点记录疼痛评分、镇痛药使用情况和不良事件。作为研究的主要患者中心结局，一般患者幸福感将在阻滞置入后6-8小时或进入手术室（OR）之前（以先发生者为准）使用经过验证的15项恢复质量（QoR-15）问卷进行测量。
研究人群
纳入标准。
研究人群将由成年患者（≥18岁）股骨颈或股骨转子间骨折患者组成。要符合纳入资格，必须存在（经X光或CT确认的）骨折，并且患者能够并愿意提供知情同意，并能向研究团队可靠地报告症状。
排除标准。
对局部麻醉药过敏、注射部位感染、髋部骨折合并其他需要（手术）治疗的骨折或内脏损伤（多发伤患者），或存在股骨转子下骨折、假体周围骨折或皮肤损伤的患者将被排除在本研究之外。
样本量计算
研究样本量基于主要结局指标（QoR-15评分）和优效性设计。根据QoR-15问卷创建者先前的研究，QoR-15评分6分的差异被认为具有临床相关性。假设QoR-15的标准差为10，基于先前文献中测量接受PENG、FICB或FNB患者的QoR-15评分，需要231名患者（分布在三组，每组77人）才能以90%的检验效能和经过Bonferroni校正的α值0.0167（以考虑多重检验）检测出三组中任意两组之间6分的差异。为了考虑10%的损耗率（即研究过程中可能出现的退出），将总共纳入254名患者。
随机化
患者将被随机分配接受三种区域神经阻滞类型中的一种：FNB、FICB或PENG。将使用不透明密封信封在每个参与中心按1:1:1的比例进行区组随机化，每个中心作为一个层，使用可变的区组大小，以考虑每个参与中心使用的局部麻醉药类型的差异。不按骨折类型进行分层。
神经阻滞操作程序
神经阻滞将使用罗哌卡因或左布比卡因进行，具体取决于患者就诊的中心。局部麻醉药（LA）的剂量将基于体重，参与医院必须遵守表中的剂量建议。根据现有指南，方案规定对FICB和PENG阻滞使用高容量低浓度的阻滞，最小体积为40毫升。
所有阻滞将在患者仰卧位下使用超声引导进行，并遵循纽约区域麻醉协会（NYSORA）描述的操作程序。
对于FNB，将超声探头横向置于腹股沟皱褶处，并向外侧至内侧移动以识别股动脉。针尖置于股神经外侧紧邻处，髂筋膜下方，该筋膜包裹股神经，（在负压抽吸后）注射局部麻醉药。通过观察股神经被注射液推移或局部麻醉药在神经上下方扩散、包围神经并将其与髂筋膜层分离来确认局部麻醉药的正确沉积。
对于FICB，通过将探头横向置于腹股沟皱褶处来显示股动脉。针尖置于髂筋膜下方，大约在连接髂前上棘与耻骨结节的线的外侧三分之一处。负压抽吸后注射局部麻醉药，导致髂筋膜被局部麻醉药从注射点向内侧-外侧方向分离。
对于PENG，超声探头最初横向置于髂前下棘上方，然后逆时针旋转探头45度与耻骨支对齐。在此视图中应显示髂耻隆起、髂腰肌肌腱、股动脉和耻骨肌。针尖置于腰肌肌腱前方和耻骨支后方之间的肌筋膜平面内，负压抽吸后注射局部麻醉药。
参与中心可以自由使用自己的疼痛缓解方案，在阻滞不能提供充分镇痛时联合使用全身性镇痛药。将记录给药的全身性（补救）镇痛药的剂量。
研究程序
培训。
在研究开始前，确保参与医师具备执行所有三种不同神经阻滞的能力。如果医师能够常规且无需监督地执行所有三种阻滞，则他们有资格参与。对于尚未在一种或两种阻滞中达到所需能力水平但至少精通一种超声引导阻滞的医师，将通过提供在专家监督下的阻滞操作来获得能力。专家监督下的阻滞将被执行并记录在培训日志中，只有在至少完成5次专家监督下的阻滞后，才能获得为研究执行阻滞的资格。
筛查与入组。
患者到达急诊科后将接受资格筛查。如果患者符合资格标准，将获得参与研究的书面知情同意。
数据收集程序
数据将在7个不同的时间点（T1-T6）收集。
• 在入组时，以下基线特征将记录在电子病例报告表（eCRF）中：人口统计学数据（年龄、性别、体重）、ASA评分、患肢休息和活动时的疼痛评分（视觉模拟评分法；VAS）、骨折类型、入院前给予或服用的镇痛药（包括患者常规使用的药物）、阻滞特征（患者被随机分配到的阻滞类型、所用局部麻醉药的量和类型、以及阻滞置入的确切时间）。
• 阻滞置入后15分钟、30分钟和60分钟，通过记录疼痛评分来评估阻滞置入的充分性。这些疼痛评分将由未参与研究团队的急诊科护士记录，以尽量减少测量偏倚的可能性。
• 阻滞置入后6-8小时，将收集QoR-15评分（主要终点）。如果手术安排在此时间窗内，则将在进入手术室前评分QoR-15。为确保患者为手术得到充分休息，晚上23:00至早上6:00之间不会联系患者填写QoR-15。因此，对于在17:00至22:00之间置入的阻滞，此项评估将推迟至次日早晨。
• 阻滞置入后最多12小时（或直至手术，以先发生者为准），将记录使用的镇痛药总量以及阻滞置入后发生的任何（严重）不良事件。
伦理批准与知情同意
伦理批准。
本研究已于2025年1月30日经Frisius MC医学伦理审查委员会（地区患者相关研究审查委员会）审查批准（研究编号NL87859.099.24），并已在荷兰中央人类研究委员会（CCMO）研究门户注册（NL-OMON57433）。本研究将遵循《赫尔辛基宣言》（最新版本可查阅
www.wma.net ）、《涉及人的医学研究法案》（WMO）以及适用的指南、法规和法律中概述的原则进行。
知情同意
考虑到病情的紧急性以及由此导致的决定参与研究的相对有限时间：将在急诊科向患者展示并解释一页纸的患者信息摘要后，询问患者是否愿意参与。如果患者初步同意参与，则置入阻滞，之后将提供完整的患者信息表，并在患者有时间阅读完整患者信息后重新评估参与决定。这种方法有助于快速置入阻滞，同时给予患者时间反思其决定。
研究终点
主要终点。
主要终点是阻滞置入后6-8小时（或进入手术室前，以先发生者为准）的QoR-15评分。QoR-15是一种经过验证的患者相关结局指标（PROM），用于评估术后恢复情况，包含有关一般幸福感的问题，评分范围从0（完全不同意）到10（完全同意）。总QoR评分范围从0（极差）到150（极好）。先前研究已证实QoR-15在许多围手术期场景中的普适性和适用性，以及QoR-15与VAS测量的疼痛评分之间良好的收敛效度。QoR-15显示出优异的内部一致性、分半信度、重测信度和反应度。
次要终点。
本研究的次要终点包括：阻滞置入前、置入后15分钟、30分钟和1小时的术前疼痛评分，阻滞失败（阻滞置入后1小时疼痛数字评分法（NRS）下降少于2分），阻滞置入后最初12小时内（或直至手术）使用的阿片类药物量（以静脉注射吗啡当量剂量毫克/小时表示（在急诊科）或皮下/口服（在病房）），其他镇痛药物的使用情况（阿片类药物以吗啡毫克当量计）并根据暴露时间进行调整，以及不良事件和严重不良事件的数量和类型。
数据管理计划
所有数据收集均符合荷兰《个人数据保护法》。所有数据将被假名化，并使用受试者识别代码列表将数据与受试者链接。代码密钥由研究者保管。代码是一个随机数，不包含任何患者可识别数据。所有数据均以加密和密码保护的文件形式存储在Frisius MC网络主要研究者的研究驱动器中。研究数据将从研究结束之日起保存15年。
安全性考虑
将记录受试者报告或研究者或工作人员观察到的所有（严重）不良事件。潜在的严重不良事件（SAE）将根据荷兰法律要求通过专用门户报告给当局。由于基础疾病（髋部骨折）导致的预期严重不良事件数量较高，与髋部骨折直接相关的严重不良事件将免于报告。
对于所有三种研究操作（PENG、FICB、FNB），将使用相同的局部麻醉药。与使用局部麻醉药相关的潜在（严重）不良事件见表2。
如果发生因所用麻醉药的全身毒性作用导致的严重不良事件，或更罕见的对超声耦合剂或局部麻醉药的过敏反应，方案建议参考医院的局部麻醉药全身毒性（LAST）和过敏反应协议。
统计分析计划
将使用标准描述性统计总结患者特征。连续数据将使用单因素方差分析（如果呈正态分布）或Kruskal-Wallis检验（如果不呈正态分布）评估组间差异。分类数据将使用卡方检验评估组间差异。数据的正态性将使用直方图进行视觉评估。将进行意向性治疗分析，主要结局（QoR-15）评分的组间差异将使用独立t检验或Mann-Whitney U检验进行两两比较（视情况而定）。如果需要，将使用线性回归校正干预组间存在显著差异的基线特征。
关于次要终点，术前疼痛评分将使用带有随机截距的线性混合效应模型进行检查，以评估神经阻滞随时间推移对疼痛的影响。阿片类药物使用量（以累积吗啡毫克当量表示）、其他镇痛药物以及不良事件和严重不良事件的数量和类型，将使用独立t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验在干预组之间进行两两比较（视情况而定）。
一项探索性分析将评估局部麻醉药类型、骨折类型（转子间或股骨颈）以及患者年龄对各种神经阻滞类型效果的影响。将进行线性回归分析，包含阻滞类型与局部麻醉药类型/骨折类型的交互项。如果根据使用的局部麻醉药类型或骨折类型，结局存在显著差异，则将相应地分层报告结果。
关于缺失数据，将比较有完整数据和无完整数据的病例的患者特征。如果主要结局的缺失数据百分比超过15%，将考虑使用多重插补法。
所有分析将按照意向性治疗原则进行。双尾P值<0.05将被认为具有统计学显著性。
研究状态与时间线
受试者招募和数据收集已于2025年11月7日开始。预计数据收集将需要大约12个月。
患者与公众参与
在本研究之前组织了一个由髋部骨折患者参与的焦点小组讨论。咨询了患者从急诊入院到康复整个过程的经历，以及他们对研究结果传播和实施的看法。这次焦点小组讨论的结果有助于我们确定研究设计，并规划价值实现途径。
讨论
优势与局限性
直接比较三种不同区域麻醉方案用于髋部骨折患者的文献较少，且未重点关注在急诊科手术前早期实施阻滞。此外，当前研究未考虑患者报告结局，主要关注疼痛评分。尽管疼痛是术前期间幸福感的重要决定因素，但其他因素（如阿片类药物相关的恶心呕吐、焦虑和（不）依赖性）也起着作用。因此，在评估不同镇痛技术时，测量包含这些因素的患者报告结局指标非常重要。
我们旨在通过设计一项多中心随机对照试验来评估急诊科髋部骨折患者三种不同区域麻醉技术的安全性和有效性，以解决这些知识空白。通过采用优效性设计，我们将能够证明哪种阻滞在改善患者从急诊就诊到手术期间的幸福感方面最有效。为了测量幸福感，我们使用了患者报告结局指标QoR-15量表，该量表已在各种术前和术后场景中得到验证。此外，我们在多个时间点测量疼痛评分，以便与先前文献进行比较，并监测阻滞置入的质量。
研究环境反映了临床实践，以最大限度地提高我们研究结果的普适性并便于后期价值实现：首先，荷兰有五家不同的医院（包括大学医院和地区医院）参与，每家医院都有独特的患者群体。其次，阻滞将由经过培训但非专家的操作者（通常具有超声引导操作经验）实施。第三，同时纳入股骨颈和股骨转子间骨折患者，因为不同的阻滞可能对不同的骨折类型更优。最后，尽管给予等效剂量，但局部麻醉药的选择权留给医院，而非由研究方案规定（并预设了亚组分析）。通过允许参与医院选择局部麻醉药，我们增加了研究结果的普适性。这不会对我们主要结局指标造成混杂，因为按中心进行1:1:1随机化并对参与中心进行分层随机化确保了使用的局部麻醉药类型在三种不同阻滞间得到充分平衡。
我们研究的另一个强点是，对参与医师的全面培训和简报，以及开发专用且易于使用的电子病例报告表来收集研究数据，确保了高质量的数据收集和对研究方案的依从性。此外，疼痛评分将由未参与研究团队的急诊科护士记录，以尽量减少测量偏倚的可能性。
我们的研究设计也存在一个局限性：尽管有全面的培训计划来确保熟练度，但参与医师对三种不同阻滞的经验可能有所不同，这可能会影响阻滞置入。我们期望通过测量阻滞置入后15分钟和30分钟的疼痛评分，作为阻滞置入充分性的间接衡量指标，来解决这个问题。
因此，尽管存在这一局限性，本研究全面的设计和系统化的方案有望最大限度地减少偏倚和变异性，从而获得可靠的研究结果，这将为急诊科髋部骨折患者的区域麻醉领域做出重大贡献。
