《PLOS One》：IGM: Integrated Gene-expression Modeling for multi-condition flux-preserving genome-scale metabolic models
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本综述系统介绍了IGM（Integrated Gene-expression Modeling）这一创新混合整数线性规划框架，该框架通过整合多条件基因表达数据到基因组尺度代谢模型（GEMs）中，解决了传统通量平衡分析（FBA）因缺乏条件特异性数据整合而导致的预测模糊性问题。IGM无需二值化处理即可保持通量单位，利用通量变异性分析（FVA）和基因-蛋白质-反应（GPR）规则，显著提升与实验测量通量的相关性，降低解空间模糊度，为多条件代谢研究提供生物相关性更高的预测平台。
IGM方法概述
IGM框架整合三大输入要素：基因组尺度代谢模型（GEM）、测量的碳源摄取速率以及预处理后的标准化相对基因表达数据。其核心流程首先通过通量平衡分析（FBA）估算最大生物量产量，再借助通量变异性分析（FVA）界定反应通量的可行范围，最后通过混合整数线性规划（MILP）将基因表达约束纳入优化目标，最小化基因表达与对应反应通量映射间的差异，同时最大化生物量生产。该设计避免了传统方法对基因表达数据的二值化处理，保持通量单位的物理意义，并支持多条件联合分析。
材料与方法
研究以大肠杆菌（Escherichia coli）iML1515模型为基准，选用三组数据集验证IGM性能：Data-A包含基因缺失和环境扰动下的通量及转录组数据；Data-B涵盖八种碳源培养条件下的基因表达谱；Data-C涉及菌株特异性转录组数据。IGM的MILP形式化目标函数结合了生物量通量最大化与基因表达-通量偏差最小化，通过引入非负变量量化相对基因表达与通量值之间的距离。此外，团队提出三种基因表达转换函数（最大值参照、最小-最大缩放、均值参照）及基于混合整数约束的GPR关联规则，确保基因表达数据与代谢网络约束的有效融合。
结果
与标准FBA相比，IGM在所有数据集上均表现出更高的预测通量与实验测量通量间的相关性（相关系数>0.7），且归一化均方根误差（NRMSE）显著降低。通过L1与L2正则化扩展的IGM+L1和IGM+L2进一步提升了预测稳定性，其中IGM+L1因促进通量稀疏性而表现最优。通量灵活性分析表明，IGM能缩小解空间，减少预测模糊性。相较于单条件整合方法（如GIMME、E-flux），IGM在多条件一致性分析中展现出更优的动态通量捕获能力。基因表达变量与输入表达值的热图比对显示，IGM能有效过滤与非通量携带反应无关的基因，保持转录组模式的高度一致性（平均相关系数达0.86以上）。通量变化分析中，不同碳源条件驱动的代谢子系统活性差异显著，例如葡萄糖（C5）和果糖（C2）条件下全局通量活性较高，而半乳糖（C3）和甘油（C6）则呈现多子系统通量抑制。
讨论
IGM框架通过多条件基因表达整合，突破了传统代谢模型在动态环境下的局限性。其核心优势在于避免二值化阈值依赖、保持通量单位一致性，并通过正则化技术增强模型鲁棒性。研究证实，生物量目标系数与基因表达转换函数的选择对预测精度有显著影响，其中均值参照转换函数普适性最强。IGM对非贡献基因的自动筛选功能，提升了转录组数据到代谢功能映射的可靠性，为代谢工程和比较生物学研究提供了新工具。
结论
IGM为多条件代谢研究提供了通量保持型建模新范式，通过MILP框架实现基因表达数据与代谢网络的无缝整合。其在提升预测准确性、降低解模糊度及增强生物解释性方面的优势，为系统性解析代谢适应性机制奠定了方法学基础。
