《PLOS Global Public Health》：Impact of early pregnancy body mass index and gestational weight gain on birth outcomes: Findings from a pregnancy cohort in South Delhi, India
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本综述系统评估了印度南德里地区孕早期体重指数（BMI）与妊娠期体重增加（GWG）对新生儿健康结局的联合影响。研究发现，孕早期低BMI合并体重增加不足（IGWG）的孕妇其新生儿发生小于胎龄儿（SGA）、低出生体重（LBW）、早产、生长迟缓及消瘦的风险显著增高，而超重/肥胖孕妇若体重增加过多（EGWG）则可能降低部分风险。研究强调了在资源有限地区针对不同孕前BMI孕妇进行个性化孕期体重管理的重要性。
引言
新生儿体格小和脆弱是重大的公共卫生挑战。足月小于胎龄儿（SGA）高度集中在南亚地区，占全球负担的近三分之二（63%）。此外，南亚地区的早产率最高，达13.2%。在印度，早产、足月SGA、低出生体重（LBW）和生长迟缓的患病率相对高于其他低收入和中等收入国家（LMICs）。这些脆弱的新生儿与更高的发病、死亡风险、婴儿期和儿童期生长迟缓、较差的认知表现和发育迟缓相关。与正常婴儿相比，这些儿童未来的教育和就业机会减少，成年后患非传染性疾病的可能性更高。
妊娠期体重增加（GWG）在决定妊娠结局以及母婴长期健康轨迹中起着关键作用。体重增加不足（IGWG）是不良结局的既定风险因素，包括LBW、SGA婴儿和早产。另一方面，体重增加过多（EGWG）与剖宫产、大于胎龄儿、巨大儿、产后体重滞留以及子代后期肥胖风险增加相关。孕前营养状况是出生结局的另一个重要决定因素。证据表明，较低的孕前BMI与早产相关，而较高的BMI则与大于胎龄儿和巨大儿相关。然而，在LMICs中，关于孕早期BMI和特定孕周GWG对出生结局的联合影响的研究尚不充分。印度的一项研究发现，与GWG符合美国医学研究所（IOM）指南的女性相比，GWG低于IOM指南的女性发生不良出生结局的风险更高。但该研究未提及体重过轻或超重/肥胖女性其总GWG和特定孕周GWG对不良出生结局的影响。2009年美国IOM指南根据孕前BMI提供了GWG建议，但缺乏针对LMICs人群设计的GWG指南。因此，这些风险在不同BMI和GWG类别中的差异程度，特别是在南亚地区，仍不清楚。
印度是一个体重过轻和超重并存、均为公共卫生关注点的国家，阐明孕早期BMI和特定孕周GWG对不良出生结局风险的联合效应至关重要。本研究假设，与孕早期体重正常（BMI）且妊娠期体重增加适宜（AGWG）的女性相比，孕早期体重过轻（BMI < 18.5 kg/m2）且妊娠期体重增加不足（IGWG）的女性会增加分娩小于胎龄儿（SGA）的风险。本研究还旨在探讨妊娠期体重增加和孕早期体重指数与低出生体重、早产、生长迟缓和消瘦的关联。
材料与方法
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伦理声明
本研究已获得新德里应用研究协会伦理审查委员会（SAS/ERC/LG/2027）、新德里Safdarjung医院Vardhman医学院（IEC/SJH/VMMC/PROJECT-2017/694）以及日内瓦世界卫生组织（ERC.0002934）的批准。研究按照《赫尔辛基宣言》中概述的伦理原则进行。该试验已在印度临床试验注册中心注册（CTRI/2017/06/008908）。在参与研究前获得了所有母亲的书面知情同意书。所有数据均在参与者家中的私密区域收集，并对收集的数据保密。
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研究设计与数据来源
本分析使用了来自妇女和婴儿综合干预生长研究（WINGS）的数据，这是一项在印度南德里的城市和城郊中低收入社区进行的非盲法析因个体随机对照试验。主要试验（WINGS）的详细信息已在他处发表。孕前妇女于2017年7月1日至2019年12月30日期间入组，并随访至2020年1月1日至2021年6月30日，共18个月。
简而言之，通过家庭调查确定符合条件的已婚女性，年龄在18-30岁之间，与丈夫同住，并永久居住在研究区域。在获得书面知情同意（第一次同意）后，测量身高（Seca-213测距仪）和体重（Salter 9509体重秤），并将女性随机（第一次随机化）分配到孕前干预组和对照组。所有女性均被随访直至怀孕或入组后18个月。如果任何女性在入组后18个月内未怀孕，则将其从研究中排除。对报告怀孕的女性在孕9-13周之间进行超声检查（GE ultrasound Voluson S8）以确认妊娠。在妊娠14周内，对符合条件的参与者进行重新筛查，并再次获得书面知情同意（第二次同意），以继续参与研究，并再次随机化（第二次随机化）到接受干预组或对照组的常规护理。
四个干预组分别为：a) 孕前、孕期和儿童期干预，b) 孕前干预，c) 孕期和儿童早期干预，以及 d) 常规护理。关于干预措施和干预实施的细节先前已有讨论。简而言之，在孕前和围受孕期提供健康、营养、心理社会关怀和支持以及水、环境卫生和个人卫生方面的干预。干预组中BMI在16 kg/m2至18.5 kg/m2之间的孕妇提供当地制作的零食，每包含500 kcal能量和6-10 g蛋白质，而BMI < 16 kg/m2的女性则给予双倍量。作为优质蛋白质来源，所有BMI < 21 kg/m2的女性每周六天补充一个鸡蛋或180毫升牛奶（70 kcal能量和6 g蛋白质）。所有孕妇在怀孕期间每天给予一份推荐的每日允许量的微量营养素补充剂。另一方面，对照组的孕妇被建议从政府来源或私人医疗提供者那里寻求常规护理。在干预组中，研究团队每周访问参与者家中，以加强干预措施、补充物资并记录依从性。在怀孕期间，体重在家庭或研究诊所每月评估一次直至32周，每两周一次直至36周，每周一次直至分娩，以监测GWG。由受过人体测量学培训的研究团队在出生后14天内测量婴儿体重和身长。52%的新生儿人体测量在出生后72小时内进行，93%的婴儿在出生后7天内进行。
通过基于家庭拥有的所有33项资产进行主成分分析，计算每个参与者的家庭财富指数，方法与全国性调查相同。总分用于将人群分为五个相等的财富五分位数：最贫困、非常贫困、贫困、较不贫困和最不贫困。
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当前研究的受试者入组
来自先前研究的在入组后18个月内怀孕的女性被纳入本研究。计算孕早期BMI，并将女性分类为体重过轻、体重正常、超重或肥胖。符合条件的女性随后被随机分配接受干预或常规产前护理。
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变量
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主要暴露变量的定义
孕早期BMI和GWG是暴露变量。入组时（妊娠<14周）的BMI计算公式为：体重（kg）除以身高（m）的平方。BMI分类为：体重过轻（BMI < 18.5 kg/m2）、正常（BMI 18.5–<25 kg/m2）和超重或肥胖（BMI ≥ 25 kg/m2）。不同时间点的GWG计算方式如下：从入组到分娩前最后一次访视的总GWG（kg）：分娩前最后一次记录的体重减去入组时记录的体重。入组至26周期间的GWG：26周时测量的体重减去入组时测量的体重。27周至分娩前最后一次访视的体重增加：分娩前最后一次记录的体重减去27周时记录的体重。使用IOM指南将GWG分类为不足、适宜和过多GWG，计算方法在他处报告。IGWG：对于BMI < 18.5 kg/m2，<0.44 kg/周；对于BMI 18.5–24.99 kg/m2，<0.35 kg/周；对于BMI 25.0–29.99 kg/m2，<0.23 kg/周；对于BMI ≥ 30 kg/m2，<0.17 kg/周。AGWG：对于BMI < 18.5 kg/m2，0.44至0.58 kg/周；对于BMI 18.5–24.99 kg/m2，0.35至0.50 kg/周；对于BMI 25.0–29.99 kg/m2，0.23至0.33 kg/周；对于BMI ≥ 30 kg/m2，0.17至0.27 kg/周。EGWG：对于BMI < 18.5 kg/m2，>0.58 kg/周；对于BMI 18.5–24.99 kg/m2，>0.50 kg/周；对于BMI 25.0–29.99 kg/m2，>0.33 kg/周；对于BMI ≥ 30 kg/m2，>0.27 kg/周。通过合并孕早期BMI和GWG类别生成一个九分类变量，并以体重正常且AGWG组作为参照组。同时还创建了四个干预组的单一变量。
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结局变量的定义
连续性结局变量为体重和身长。分类结局变量包括足月SGA（根据INTERGROWTH-21标准按胎龄和性别划分的< />
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纳入标准
本分析设定的纳入标准为：入组时胎龄<14周的产前妇女、单胎妊娠以及这些妇女分娩的出生后14天内的新生儿。
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排除标准
居住在临时住房和搬离研究区域的妇女被排除在外。
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样本量计算
现有样本量至少有80%的把握度，在5%的显著性水平下，检测BMI在18.5至24.99 kg/m2且IGWG的女性与BMI在18.5至24.99 kg/m2且AGWG的女性之间不良妊娠结局的风险比（RR）为1.4，假设后者不良出生结局的患病率在7%至35%之间。
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统计分析
连续的社会人口学变量因其正态分布而报告为均值（标准差），分类变量则以频数（百分比）汇总。基于先前证据，开发了一个有向无环图，通过视觉呈现研究中变量之间的因果关系，以显示潜在的混杂因素。我们将单变量模型中使结局变量的风险比（RR）和β系数变化5%–10%的变量纳入多变量模型；这些变量包括母亲年龄、母亲教育程度、干预措施和家庭财富五分位数。对于二元结局，包括足月SGA、LBW、早产、生长迟缓和消瘦，我们拟合了具有对数链接的广义线性模型（GLMs）来估计风险比（RR）和95%置信区间（CI）。在可能的情况下应用二项分布模型，在模型不收敛时使用稳健泊松模型。对于连续结局，如婴儿出生体重和身长，我们使用来自高斯分布且具有恒等链接的GLMs来估计均数差和95% CI。每个分析均遵循两步法：首先呈现未调整的关联，随后调整预先指定的协变量，两组估计值均在表格中显示。总GWG的结果在森林图中汇总，而特定孕周GWG的结果以表格形式呈现。为了评估潜在的效应修饰，我们生成了带有95% CI的回归线，说明孕早期BMI和GWG之间的交互作用。此外，我们计算并描绘了不同母亲BMI和GWG类别中足月SGA、LBW、生长迟缓和早产的患病率，并使用条形图表示。所有分析均使用Stata 14版进行。统计学显著性定义为p < 0.05，并报告95% CI。
结果
在第二次随机化时，4921名在孕前测量过体重和身高的孕妇被纳入本研究。根据纳入和排除标准，3855名女性有基线信息，并对3695名单胎婴儿（出生后<14天）进行了人体测量学数据收集，这些婴儿被纳入分析。
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孕早期BMI和GWG与婴儿体重和身长的关联
进行线性回归分析以找出孕早期BMI、GWG与连续性结局（婴儿体重，克；身长，厘米）之间的关联，未调整和调整后的β值见附表。对于总GWG，体重正常女性的IGWG（调整后β -126.62；95%CI -163.78 – -89.46）和体重过轻女性的IGWG（调整后β -239.12；95%CI -289.53 – -188.72）与LBW相关，参照组为体重正常且AGWG的女性。相反，体重正常女性的EGWG（调整后β 92.22；95%CI 40.39–144.04）和超重或肥胖女性的EGWG（调整后β 116.26；95%CI 65.38–167.14）与较高的出生体重相关。身长也观察到类似的趋势，在孕中期观察到的关联性强于孕晚期。
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不良出生结局在孕早期BMI和GWG类别中的分布
体重过轻（BMI < 18.5 kg/m2）且IGWG的女性所生婴儿的足月SGA（62.4%；95%CI 57.1–67.5）、LBW（47.3%；95%CI 42.0–52.7）、生长迟缓（37.3%；95%CI 32.3–42.6）和早产（10.1%；95%CI 7.3–13.8）的总体患病率高于其他组别。特定孕周GWG也观察到相同的模式。
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孕早期BMI、GWG与足月SGA的关联
对于总GWG，调整混杂因素后，发现体重正常女性的IGWG（调整后RR 1.36；95%CI 1.21–1.53）和体重过轻女性的IGWG（调整后RR 1.65；95%CI 1.44–1.89）发生足月SGA的风险较高，而超重或肥胖女性的EGWG（调整后RR 0.56；95%CI 0.43–0.72）与SGA风险降低相关。在孕中期，体重过轻女性的IGWG（调整后RR 1.44；95%CI 1.27–1.64）被发现风险较高。相反，体重正常女性的EGWG（调整后RR 0.75；95%CI 0.62–0.91）、超重或肥胖女性的AGWG（调整后RR 0.55；95%CI 0.41–0.73）、超重或肥胖女性的IGWG（调整后RR 0.84；95%CI 0.71–0.99）和超重或肥胖女性的EGWG（调整后RR 0.50；95%CI 0.39–0.65）与SGA风险降低相关。孕晚期观察到类似的趋势。
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孕早期BMI、GWG与LBW的关联
孕早期BMI和总GWG与LBW的调整后关联如图所示。孕中期和孕晚期的未调整和调整后关联见表。与体重正常且AGWG的女性相比，体重正常女性的IGWG（调整后RR 1.43；95%CI 1.21–1.70）和体重过轻女性的IGWG（调整后RR 2.09；95%CI 1.74–2.52）与LBW风险增加相关。相反，超重或肥胖女性的EGWG与LBW风险降低相关（调整后RR 0.73；95%CI 0.54–0.98）。孕中期观察到增加风险的类似趋势。尽管体重正常女性的EGWG（调整后RR 0.73；95%CI 0.56–0.95）和超重或肥胖女性的AGWG（调整后RR 0.66；95%CI 0.47–0.93）降低了LBW风险，但在孕晚期未观察到AGWG或EGWG的保护作用。
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孕早期BMI、GWG与早产的关联
调整母亲年龄、母亲教育程度、家庭财富五分位数和干预效果后，总GWG与早产的风险比如图所示。与体重正常且AGWG的女性相比，体重正常女性的EGWG与早产风险降低相关（调整后RR 0.44；95%CI 0.22–0.88）。在孕中期，与体重正常且AGWG的女性相比，体重正常女性的IGWG（调整后RR 1.38；95%CI 1.03–1.86）、体重过轻女性的IGWG（调整后RR 1.65；95%CI 1.15–2.37）、超重或肥胖女性的IGWG（调整后RR 1.48；95%CI 1.03–2.12）和超重或肥胖女性的EGWG（调整后RR 1.64；95%CI 1.12–2.42）增加了早产风险。孕晚期观察到类似的模式。然而，孕晚期的风险程度高于孕中期。
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孕早期BMI、GWG与生长迟缓和消瘦的关联
图显示了孕早期BMI和总GWG与生长迟缓和消瘦的调整后关联。体重正常女性的总IGWG与生长迟缓风险增加相关（调整后RR 1.44；95%CI 1.21–1.70）和消瘦风险增加相关（调整后RR 1.36；95%CI 1.09–1.71）。在体重过轻且IGWG的女性中，生长迟缓（调整后RR 1.78；95%CI 1.46–2.17）和消瘦（调整后RR 1.58；95%CI 1.20–2.10）的风险显著更高。然而，超重或肥胖女性的EGWG对消瘦有保护作用（调整后RR 0.58；95%CI 0.38–0.87）。未发现超重或肥胖女性的EGWG与生长迟缓有显著关联。特定孕周GWG在不同BMI类别中也观察到类似的模式，尽管孕晚期的关联性强于孕中期。
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孕早期BMI与GWG的交互作用
孕早期BMI显著影响了总GWG与婴儿体重和身长之间的关系。观察到婴儿体重和身长存在显著的交互作用。GWG（kg/周）与这些结局之间的关联在体重过轻女性（BMI < 18.5 kg/m2）中比在超重或肥胖女性（BMI ≥ 25 kg/m2）中更为明显。
讨论
研究中约15%的女性体重过轻，而25%超重或肥胖。在参与者中，10%体重过轻且IGWG，3.4%体重过轻且AGWG，21.8%体重正常且AGWG。与体重正常且AGWG的女性相比，体重过轻且IGWG的女性所生婴儿的足月SGA（62.4%）、LBW（47.3%）、生长迟缓（37.3%）和早产（10%）的患病率更高。体重过轻且IGWG的女性发生LBW的风险是体重正常且AGWG女性的2倍，足月SGA风险高1.65倍，生长迟缓风险高1.78倍，消瘦风险高1.58倍。相反，在超重或肥胖且EGWG的女性中，与体重正常且AGWG的女性相比，LBW风险降低了27%，其次是SGA风险降低44%，消瘦风险降低42%。
来自其他LMICs的研究报告称，孕早期BMI较高的女性若EGWG与出生体重增加相关，而IGWG与LBW相关。类似地，来自撒哈拉以南非洲的研究报告称，IGWG增加而EGWG降低LBW风险。这些发现强调了AGWG对于降低LBW风险的重要性，特别是对于体重过轻的女性。
体重过轻且IGWG的女性更可能发生早产，孕晚期的风险高于孕中期。不同BMI类别和GWG水平女性发生早产的可能性不同。在已经超重或肥胖且在怀孕期间体重增加过多的女性中发现风险更高。这些发现与其他国家的研究一致。他们的研究表明，EGWG的孕妇早产几率更高，特别是在孕晚期。分析发现，SGA与体重过轻和体重正常女性的IGWG呈正相关，而超重或肥胖女性的EGWG降低了SGA风险。关联程度因孕周而异，在孕中期观察到的效应更强。这些发现与先前的研究一致，包括Goldstein等人（2018年）的一项荟萃分析。他们得出结论，IGWG是SGA的风险因素，尤其是在体重过轻的女性中。另一项研究报告了类似的发现，即IGWG增加风险，而孕中期的AGWG降低SGA风险。这些结果强调了AGWG的重要性，特别是在孕中期，以降低SGA风险。
孕早期BMI和GWG的联合效应也体现在生长迟缓和消瘦上。体重过轻和体重正常女性的IGWG增加了这些结局的风险，并且在体重过轻女性中观察到的效应更强。有限的研究探讨了这些关联，来自马拉维农村和越南的研究结果支持AGWG在减少生长迟缓中的作用。这些结果强调需要有针对性的干预措施，以改善体重过轻女性的GWG，从而优化婴儿生长结局。
一项在25个LMICs进行的系统评价报告称，54%和22%的女性分别存在GWG不足和过多。尽管本研究中IGWG的患病率低于该评价报告的比例，但EGWG的比例具有可比性。该评价强调营养、行为和临床决定因素是IGWG的关键驱动因素。与印度的另一项研究相比，我们的队列中IGWG和EGWG的患病率更高，而AGWG的患病率更低。该研究报告了较低的能量和脂肪摄入量与IGWG之间存在强关联，强调了怀孕期间饮食质量和数量的重要性。
在我们的研究环境中，孕妇通常消耗的食物量低于印度医学研究委员会推荐的数量，这可能与妊娠相关症状有关，如食欲不振、腹部饱胀和腹胀。此外，由于家庭饮食规范、性别化的食物分配和食物供应受限，女性可能摄入更少的份量和多样性较低的饮食。总之，这些发现表明，该人群中GWG不足和过多是由个体症状、营养摄入和食物获取的结构性障碍复杂相互作用所塑造的，并强调了在怀孕期间进行针对具体情况的饮食咨询和社会支持干预的必要性。
几种潜在的机制可能解释这些发现。较高的GWG与母体血浆容量扩张增加、脂肪沉积增多以及胎盘营养转运增强有关，所有这些都支持最佳的胎儿生长。相反，IGWG会损害胎盘功能并限制胎儿生长。EGWG可能使胎儿暴露于升高的葡萄糖和脂肪酸水平，这可能对出生体重和其他结局产生积极影响。IGWG也与胎膜早破、生殖道感染和早产风险增加有关。相反，EGWG与先兆子痫和水肿等病症相关，这两者都是早产的危险因素。该研究还强调了女性中体重过轻（15%）和贫血（22%）的高患病率，体重过轻女性患贫血的风险高出30%。贫血和营养不良都是宫内生长受限的既定风险因素。值得注意的是，体重过轻（BMI < 18.5 kg/m2）且EGWG的女性面临胎儿生长受限和不良出生结局的风险增加。
本研究存在一些局限性。未记录分娩时的母亲体重以计算整个怀孕期间的总体重增加。未测量几个潜在的混杂因素，如体力活动和饮食摄入量，这些本可以更全面地了解影响GWG和妊娠结局的因素。此外，虽然我们筛查了妊娠期糖尿病、妊娠期高血压和贫血等临床中介因素，但这些因素被排除在最终的多变量模型之外，因为它们的纳入并未使主要结局的风险比或β系数改变达到预先设定的5%–10%的阈值。虽然这种简约方法侧重于统计上最具影响力的预测因子，但我们承认这些临床条件仍然具有生物学相关性。排除它们可能会限制我们探索特定病理途径的能力，尽管这确保了主要关联的稳定性和可解释性。最后，婴儿人体测量学结局在出生后14天内评估，这可能会因出生后体重和身长在此期间的生理性变化而引入一些测量变异性。
本研究有几个显著优势。前瞻性队列设计，结合多次产前体重测量，允许对GWG进行特定孕周的评估，为其对妊娠结局的影响提供了详细的见解。大样本量，加上纳入相当比例的体重过轻女性，使得能够进行跨BMI类别的稳健比较。胎龄使用高分辨率超声检查精确确定。
结论
本研究表明，与孕早期体重正常且妊娠期体重增加适宜（AGWG）的女性相比，孕早期体重过轻且妊娠期体重增加不足（IGWG）的女性面临最高的不良结局风险。
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建议
必须定期监测妊娠期体重增加，并确保为体重过轻和/或怀孕期间体重增加不足的女性提供及时的能源和蛋白质补充。
