《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Environmental bisphenols hijack the Hmox1 and Cdh1 to trigger premature ovarian insufficiency: A multi-omics investigation
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本研究针对环境内分泌干扰物双酚（BPA/BPF/BPS）诱发卵巢早衰（POI）的分子机制不明确问题，通过整合网络毒理学、机器学习与单细胞测序技术，首次揭示Hmox1和Cdh1作为关键靶点通过调控细胞凋亡与内分泌抵抗通路介导POI发生，为环境毒素相关性卵巢功能障碍提供了新型治疗靶点。
在当代社会，年轻女性中卵巢早衰（Premature Ovarian Insufficiency, POI）的发病率呈上升趋势，这种疾病指女性在40岁前出现卵巢功能衰退，表现为闭经、雌激素水平下降和促性腺激素升高。全球约有1%至4.3%的女性受其困扰，不仅导致生育压力，还会引发骨质疏松、心血管疾病等远期健康风险。近年来，环境内分泌干扰物（Endocrine-Disrupting Chemicals, EDCs）的暴露被认为是POI的重要诱因之一，其中双酚A（Bisphenol A, BPA）、双酚F（BPF）和双酚S（BPS）尤为突出。这些化合物广泛存在于食品包装、塑料制品等日常用品中，90%以上人群样本中可检测到BPA残留。尽管流行病学研究提示双酚暴露与卵巢功能下降相关，但其具体分子靶点与致病机制尚未明确。
为系统揭示双酚诱发POI的机制，同济大学附属第一妇婴保健院团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表研究，通过多组学整合分析策略，发现Hmox1（血红素加氧酶-1）和Cdh1（E-钙黏蛋白）是双酚诱发POI的核心调控靶点。该研究创新性地将计算毒理学与实验验证相结合，不仅阐明了环境毒素作用于卵巢的新型分子通路，还为POI的早期诊断和靶向治疗提供了理论依据。
关键技术方法包括：1）基于GEO数据库的转录组数据分析（训练集GSE233743含8例POI/9例对照小鼠卵巢样本，验证集GSE39501含3例POI/3例对照）；2）网络毒理学筛选双酚毒性靶点与POI疾病基因的交叉网络；3）机器学习三重算法（LASSO、SVM-RFE、Boruta）筛选关键生物标志物；4）分子对接模拟双酚类化合物与靶蛋白的结合亲和力；5）单细胞RNA测序（GSE200612数据集）解析卵巢细胞异质性。
3.1 双酚诱导POI毒性的潜在靶点
通过对比POI与正常卵巢组织的转录组数据，发现2852个差异表达基因。整合毒理学数据库筛选出28个双酚-POI交叉靶点，进一步与差异基因交集获得8个核心候选基因（Esr1、Bcl2、Ptgs2、Bax、Pparg、Hmox1、Cdh1、Fn1）。富集分析显示这些基因显著富集于内分泌抵抗、凋亡调控等通路，蛋白互作网络提示靶点间存在紧密功能关联。
3.2 机器学习筛选特征核心基因
采用三重机器学习算法交叉验证，最终锁定Bcl2、Pparg、Hmox1和Cdh1为关键基因。在训练集和验证集中，Hmox1与Cdh1表达呈现最稳定的差异趋势，被确定为双酚诱导POI的特征性生物标志物。染色体定位显示二者均位于8号染色体，GSEA分析提示其参与NF-κB信号、KEAP1-NFE2L2通路等氧化应激相关过程。
3.3 双酚类化合物与POI靶点的分子对接分析
分子对接结果表明，双酚类化合物与Hmox1和Cdh1均具有强结合力（结合能<-5 kcal/mol）。其中BPF与Hmox1的结合能最低（-7.5 kcal/mol），而BPA与Cdh1结合最强（-6.2 kcal/mol），提示不同双酚同系物可能通过特异性结合模式干扰靶蛋白功能。
3.4 POI的单细胞整合分析
单细胞测序成功鉴定出7种卵巢细胞类型，发现POI组织中免疫细胞、上皮细胞等比例异常。进一步分析显示Hmox1和Cdh1的失调主要集中于基质细胞和内皮细胞亚群，表明这两类细胞在双酚诱导的卵巢微环境紊乱中起核心作用。细胞通讯分析揭示基质细胞通过分泌配体主导细胞间信号网络。
研究结论表明，双酚类化合物通过直接结合Hmox1和Cdh1，破坏卵巢抗氧化平衡与细胞连接结构，进而诱发卵泡凋亡和内分泌抵抗。特别值得注意的是，单细胞分辨率分析首次揭示基质细胞和内皮细胞是双酚毒性的关键响应群体，这为理解POI的细胞特异性机制提供了新视角。分子对接数据提示BPF对Hmox1的抑制潜力甚至高于BPA，这对评估双酚替代物的安全性具有警示意义。
讨论部分深入阐述了Hmox1介导的铁死亡（ferroptosis）与Cdh1调控的细胞连接完整性在卵巢维持中的重要作用。研究者提出双酚可能通过ceRNA网络（如lncRNA Gas5/miR-323-3p/Cdh1轴）表观遗传调控靶基因表达的新机制。与卵巢癌研究的对比分析显示，Hmox1-Cdh1网络在不同病理状态下发挥双向调控作用，这为理解POI与卵巢肿瘤的共性机制提供了线索。
该研究的重大意义在于将环境毒素暴露与POI的分子病因直接关联，突破了传统遗传因素主导的POI研究范式。提出的Hmox1-Cdh1轴不仅为POI早期诊断提供了新型生物标志物组合，更启示了通过小分子稳定剂或miRNA模拟物干预该通路的治疗新策略。在当前双酚类污染物泛在的背景下，这项研究为制定环境毒素防控政策和开发特异性解毒方案提供了科学依据。
