《Endocrine Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets》：Advances in Sources, Content Determination, and Bioactivity of 20α-Hydroxyprogesterone
编辑推荐：
本综述系统梳理了20α-二氢孕酮（20α-DHP）的研究进展，涵盖其内/外源合成途径、生物样本含量测定方法（如PC-UV、LC-MS）、多种生物活性（如维持妊娠、子宫内膜保护、激素分泌调节、促排卵、拮抗乳腺癌）及药代动力学特征。文章强调20α-DHP作为孕酮（P4）的关键代谢物，其功能远非"惰性代谢物"，并为相关疾病（如银屑病、多囊卵巢综合征）的诊断提供了潜在生物标志物，对推动20α-DHP的进一步开发利用具有重要参考价值。
20α-羟基孕酮，化学名(20S)-20-羟基孕甾-4-烯-3-酮（20α-DHP），是天然孕激素孕酮（P4）的一种内源性代谢产物，属于类固醇激素。尽管其相关研究主要集中在20世纪50至70年代，且长期被视为无活性代谢物，但近年研究表明20α-DHP具有多种重要生物活性，值得重新评估与深入研究。
20α-DHP的来源
20α-DHP的来源可分为内源性和外源性两大类。
内源性合成始于胆固醇，经类固醇生成急性调节蛋白转运至线粒体，由CYP11A1酶催化生成孕烯醇酮，后者在3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）作用下转化为P4。P4最终通过20α-羟基类固醇脱氢酶（20α-HSD，属于AKR超家族，人类中由AKR1C1基因编码）代谢生成20α-DHP。另一代谢酶20β-HSD（属于SDR超家族）可将P4转化为其差向异构体20β-DHP。
外源性来源主要包括化学合成与生物合成。化学合成法通常以P4为原料，通过还原、氧化等步骤制备，但产物为20α与20β构型的混合物，分离纯化较复杂。生物合成法则利用工程酵母（如裂殖酵母）表达人AKR1C1酶，实现P4向20α-DHP的高效、绿色转化，为大规模制备提供了新途径。
含量测定方法的发展
20α-DHP的定量分析技术随时代不断进步。早期（20世纪50-60年代）主要依赖纸色谱-紫外分光光度法（PC-UV）和纸色谱-气相色谱法（PC-GC）。70年代起，放射免疫分析法（RIA）因灵敏度高、样本量需求少而得到应用，但存在交叉反应风险。现代分析则广泛采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）以及超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-HRMS）等技术，这些方法无需复杂衍生化步骤，即可实现高特异性、高灵敏度（可达pg/mL级别）的检测，大大提升了定量的准确性与通量。
20α-DHP的生物活性
20α-DHP具有多样化的生物活性，其作用远不止于代谢终点。
在维持妊娠方面，早期胎儿保护试验显示，单独使用的20α-DHP保胎能力微弱，但在雌激素存在下能发挥一定作用。值得注意的是，在妊娠末期，多种动物（如大鼠、山羊）体内观察到P4水平急剧下降的同时，20α-DHP浓度显著升高，提示其参与妊娠终止的生理调节过程，此过程与20α-HSD活性上调及Stat5b信号通路相关。
对于子宫内膜，基于Hooker-Forbes和Clauberg实验的研究表明，20α-DHP能促进子宫内膜基质细胞肥大和增殖，但其活性强度因实验方法和条件而异。有趣的是，当与P4合用时，20α-DHP可能表现出拮抗P4子宫内膜保护效应的作用。
在激素调节方面，历史研究曾提示20α-DHP与黄体生成素（LH）释放存在正反馈调节，但后续研究未能完全证实。相反，有证据表明LH和人绒毛膜促性腺激素（HCG）能抑制20α-HSD活性，从而减少20α-DHP的生成。此外，20α-DHP还能下调3β-HSD，抑制P4的合成。在免疫调节中，20α-DHP可竞争性拮抗P4对T细胞Na+/H+交换体I（NHEI）的抑制作用。
在动情周期和月经周期中，20α-DHP水平呈现规律性波动，与P4水平变化密切相关，尤其在LH峰日后显著升高。其波动受前列腺素F2α（PGF2α）等因子的调节。
20α-DHP还表现出促排卵作用，高剂量时可诱导未成年雌鼠排卵。它能特异性诱导去势兔子子宫内膜上皮细胞纤毛增生，此效应可被P4拮抗。在肿瘤领域，20α-DHP在MCF-7aro乳腺癌细胞中显示出强大的抗芳香化酶活性，能抑制睾酮向雌二醇的转化，从而可能具有拮抗乳腺癌细胞增殖的潜力。
对中枢神经系统，研究表明尾静脉注射后，20α-DHP能被中枢特定区域（如松果体、下丘脑）选择性摄取和滞留，提示其可能具有尚未明确的中枢效应。
近年来，代谢组学研究发现，20α-DHP在银屑病患者血浆中水平显著低于健康对照，在多囊卵巢综合征（PCOS）患者血清中水平也最低，使其成为这两种疾病的潜在诊断生物标志物。
药代动力学特征
20α-DHP在体内的代谢途径明确，可被5α-还原酶还原为20α-羟基-5α-孕烷-3-酮，或被3α-羟基类固醇脱氢酶还原为5α-孕烷-3α,20α-二醇。间接药代动力学研究显示，大鼠肌注P4后，其代谢产物20α-DHP的血药浓度达峰时间约为3.2小时，半衰期约为3.3小时，表明P4能较快转化为20α-DHP。在动情期开始时，大鼠体内20α-DHP浓度甚至高于P4，提示其可能参与特定的生理功能启动。
结论
本综述系统回顾了20α-DHP的合成、测定、活性及药代动力学。尽管历史上其研究存在断层且曾被低估，但现有证据表明20α-DHP是具有多种重要生理和病理生理功能的活性分子。未来研究需借助现代技术手段，进一步阐明其精确的生物学作用机制、体内过程以及在相关疾病中的潜在应用价值，为其开发利用提供更坚实的科学依据。
