《Endocrine Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets》：Bibliometric Analysis of Emerging Trends and Hotspots in the Links between Nonalcoholic Steatohepatitis and Diabetes Mellitus from 2004 to 2023
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本综述通过对近20年文献的计量分析，系统梳理了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与糖尿病（DM）关联研究的演进脉络。文章揭示了自2015年起该领域研究成果的爆发式增长，美国在论文产出和国际合作中占据主导地位。研究热点从早期的发病机制探索（如脂毒性、胰岛素抵抗IR）逐渐转向体重管理、血糖控制和纤维化防治等临床干预策略。重点突出了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等降糖药物的治疗潜力，为NASH合并DM的精准防治提供了重要视角。
引言
近年来，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的全球患病率不断上升。NASH与肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌（HCC）和肝移植（LT）相关，其进展和严重程度密切影响患者预后。大量证据表明，NASH和糖尿病（DM）相互关联、相互影响。胰岛素抵抗（IR）是连接这两种疾病的核心病理生理机制。在NASH患者中，胰岛素不能正确抑制葡萄糖生成，导致葡萄糖过量产生。长期高血糖会触发脂肪生成和脂肪堆积，导致肝功能障碍。因此，2型糖尿病（T2DM）患者肝脏脂肪变性和血清转氨酶水平升高的发生率很高。全球NASH患者中T2DM的总体患病率为37.3%，T2DM是NASH向肝纤维化和HCC进展的最常见风险因素。
研究方法与趋势
本研究采用文献计量学方法，对2004年至2023年间Web of Science核心合集、PubMed和Embase数据库中关于NASH与DM关联的相关文章进行了系统检索与分析。共纳入943篇原创文章进行分析。结果显示，从2004年到2014年，出版物数量呈现适度增长；而从2015年到2023年，出版物数量显著增加，几乎是前一时期的三倍。美国在出版物数量上占据主要地位，共发表368篇论文，并且在国际合作中也最为活跃。日本和中国分别以129篇和86篇论文位列第二、三位。在机构贡献方面，美国加州大学圣地亚哥分校是最高产的机构，而佛罗里达大学的Kenneth Cusi教授是最多产的学者。
研究热点演进
通过对文献共被引关键词聚类分析，发现了10个主要聚类群，包括：脂联素（adiponectin）、代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、死亡率（mortality）、NASH、非酒精性脂肪肝（NAFL）、SGLT2、神经退行性变（neurodegeneration）、LY2405319（一种FGF21类似物）、自噬（autophagy）和肝细胞（hepatocytes）。时间线视图清晰显示了过去二十年NASH与DM联系热点的变化。早期（约1999-2007年）的研究热点集中在脂联素等新型生物标志物上；随后（约2008-2016年），死亡率成为共被引中的流行关键词。近年来，最新的热点是MAFLD和SGLT2抑制剂，它们分别出现在2014年和2013年，并持续至今。当前的关键词爆发集中在体重减轻、纤维化分期、NAFLD、死亡率和糖尿病上，这表明当前的研究主要侧重于通过生活方式干预和改善潜在代谢状况（如糖尿病）来预防和治疗NASH。
核心发现与机制探讨
肝纤维化是过去二十年的持续热点。纤维化增加了NASH进展为肝硬化的风险，并且是HCC的主要风险因素。研究发现，纤维化分期是NAFLD患者疾病特异性死亡率的最强预测因子。对纤维化机制的探索集中在分子和细胞反应上，肝细胞损伤触发细胞因子释放，加剧炎症和肝细胞凋亡，导致细胞外基质堆积，这是纤维化的特征。此外，自噬在NASH中的作用也受到关注。自噬受损会导致肝脏脂肪堆积和线粒体功能障碍，进而加重代谢紊乱，加速NASH向终末期肝病进展。神经退行性变也被发现与肥胖、NASH和T2DM相关，其发展可能与肝脏中神经毒性神经酰胺的过量产生有关，导致大脑IR。
治疗策略与未来方向
研究证实，体重减轻是NASH的一线治疗方法。体重减轻超过5%可以改善肝脏脂肪变性，减轻超过10%可以改善肝脏炎症和纤维化。生活方式干预，如自我监测体重、锻炼和食物摄入，是安全、可行且高效的。在药物治疗方面，用于治疗T2DM的某些药物可能对NASH有益。例如，口服抗糖尿病药物（如吡格列酮pioglitazone和恩格列净empagliflozin）可能会延缓T2DM患者的NASH进展。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如利拉鲁肽liraglutide、司美格鲁肽semaglutide）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂显示出治疗潜力。此外，Pegozafermin（一种糖基化的FGF21类似物）等新药也为NASH和其他代谢紊乱的治疗带来了希望。未来研究应结合生活方式调整与药物研发，加强国际合作以填补区域研究空白，实现NASH和DM的更有效管理。
结论
过去二十年，关于NASH与DM关系的全球出版物迅速增长。当前研究热点集中在NASH的体重减轻、血糖降低和纤维化抑制。保持健康饮食、定期锻炼、服用适当药物以及对并发症保持警惕对于延缓NASH和DM的进展至关重要。这也将是未来的主要研究方向。文献计量分析清晰地勾勒出该领域从基础机制到临床管理的演进路径，为未来研究战略提供了重要见解。
