《Environmental Research》：Associations between prenatal and adolescent per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS) exposure and pubertal development as well as endocrine hormones in girls from the Sheyang Mini Birth Cohort
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本研究探讨孕期及青少年期PFAS暴露对女孩青春期发育和内分泌激素的影响。通过分析Sheyang Mini Birth Cohort Study队列数据，发现孕期PFOA和PFOS暴露与更早的乳房发育阶段（Tanner stages）及初潮年龄相关，且PFAS影响甲状腺激素（T4升高）和生殖激素水平。
郑王|张博雅|李文杰|徐宇阳|常秀丽|卢大生|林园杰|冯超|齐晓娟|张 Jiming|周志军
复旦大学公共卫生学院/教育部公共卫生安全重点实验室，中国上海东安路130号，200032
摘要
背景
全氟和多氟烷基物质（PFAS）具有生殖毒性和环境内分泌干扰作用，但它们对女孩青春期发育和内分泌激素的影响仍不清楚。
目的
探讨孕前和青少年时期接触PFAS对女孩青春期发育和内分泌激素的影响。
方法
本研究招募了来自泗阳Mini出生队列研究的女孩。测量了她们出生时脐带血清和14岁、15岁青少年血清中的PFAS浓度。同时检测了青少年血清中的甲状腺激素和类固醇激素。通过自我评估的青春期发育评分（PDS）和初潮年龄以及临床检查中的Tanner分期来评估青春期发育情况。使用广义估计方程和Cox回归分析分别评估PFAS与PDS之间的关系以及PFAS与初潮年龄之间的关系。对于PFAS混合物，采用了贝叶斯核机器回归（BKMR）方法。
结果
孕前接触PFOA（OR = 1.12，95% CI: 1.02, 1.24）和PFOS（OR = 1.13，95% CI: 1.02, 1.26）程度较高的女孩更可能出现乳房发育提前。脐带血清中的PFOA浓度与初潮年龄提前显著相关（HR=1.065，95% CI: 1.010, 1.122）。孕前PFAS暴露与T4水平升高有关，而青少年时期的PFAS暴露则与TSH和生殖激素水平升高有关。
结论
我们的研究结果表明，孕前PFAS暴露会导致长期的内分泌紊乱和青春期成熟过程的改变。
引言
全氟和多氟烷基物质（PFAS）在工业和消费品中的广泛使用导致了全球环境污染以及人类普遍接触（Nannaware等人，2024年；Seo等人，2024年）。这些合成化学物质由于含有碳-氟键，在环境和人体中具有极强的持久性（Perera和Meegoda，2024年）。基于美国国家健康与营养调查（NHANES）的最新研究表明，超过98%的美国人群体内存在多种PFAS化合物（Calafat等人，2007年），特别是在氟化物工厂附近的社区中暴露水平较高（Kotlarz等人，2024年）。新兴证据表明，这些“永久性化学物质”可能干扰内分泌功能，而发育中的儿童由于生长迅速和解毒系统不成熟而特别容易受到影响（Briassoulis等人，2025年；Gaillard等人，2025年；Mokra，2021年）。潜在的健康后果包括神经发育迟缓（Ames等人，2025年；Oh等人，2022年）、代谢紊乱（Gaillard等人，2025年；Goodrich等人，2023年），以及对本研究尤为重要的青春期发育改变（Carwile等人，2021年；Ernst等人，2019年）。
大量实验室研究表明，PFAS可以通过多种途径干扰生殖发育。动物实验表明，孕期内暴露于全氟丁烷磺酸盐（PFBS）（剂量为200 mpk/天）会加速雌性后代的阴道开口并改变发情周期（Feng等人，2017年）。体外实验发现，某些PFAS化合物可以激活过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs）（Evans等人，2022年），调节类固醇生成酶的活性（Kjeldsen和Bonefeld-Jorgensen，2013年），并破坏下丘脑-垂体-性腺轴信号传导（Pattarawat等人，2025年；Shu等人，2025年）。值得注意的是，越来越多地被用作工业替代品的短链PFAS在实验模型中表现出与长链PFAS相似甚至更强的内分泌干扰作用（Gomis等人，2018年；Mahoney等人，2024年）。这些机制研究表明，PFAS很可能影响女性的青春期成熟。
关于PFAS与女孩青春期发育关联的流行病学研究仍然有限且方法学上存在差异。尽管一些研究报道较高的PFAS暴露与初潮延迟有关（Carwile等人，2021年；Di Nisio等人，2020年；Kristensen等人，2013年；Pinney等人，2023年），但其他研究未发现显著相关性（Christensen等人，2011年；Marks等人，2021年）。关于不同PFAS混合物的相对影响以及在中国人群中广泛存在的新型PFAS产品（如F-53B）的知识仍存在很大空白（He等人，2022年）。此外，很少有研究同时探讨不同暴露时期PFAS对青春期成熟的影响。然而，像PFAS这样的内分泌干扰化学物质根据暴露时间的不同可能会产生不同的影响（Lee等人，2019年）。此外，大多数现有研究都是横断面的，且在因果推断方面存在局限性。这是因为初潮可能导致PFAS水平下降，从而可能产生反向因果关系（Wu等人，2015年）。一旦开始月经，特别是那些具有中等蛋白质结合能力和较长半衰期的PFAS可以通过月经血液流失部分清除，导致已经初潮的女孩体内循环水平低于未初潮的女孩。
本研究旨在利用泗阳Mini出生队列研究（SMBCS）的独特纵向数据来填补这些研究空白。具体而言，我们将探讨孕前PFAS暴露与临床评估和自我报告的青春期里程碑之间的关联（Chan等人，2010年）。在此过程中，我们将仔细控制关键协变量，如身体组成。此外，还将评估PFAS暴露对甲状腺激素和类固醇激素的潜在影响。我们的研究结果有望提供亟需的证据，为制定相关监管政策提供依据，以保护发展中国家的儿童生殖健康。
研究人群
本研究使用了SMBCS数据库的数据，该队列研究旨在探讨早期生活环境中化学物质暴露对儿童健康的影响。最初共有1,303名参与者（609名女孩）被纳入研究。在14岁和15岁的随访期间进行了青春期发育评估。详细的队列信息已在前文中记录（Qi等人，2012年）。在14岁和15岁的随访期间至少有一次记录的女孩被纳入分析。
参与者特征
2023年和2024年分别有171名和109名女孩接受了随访。她们的基线信息和随访特征见表1。关于基线信息，两次随访评估时母亲的平均年龄分别为26.11 ± 5.30岁和26.45 ± 5.45岁。在不同时间点，约70%的母亲的受教育程度低于九年级，约50%的家庭基线时的年收入超过30,000元人民币。
讨论
本研究提供了来自中国的基于人群的证据，表明孕前和青少年时期的PFAS暴露对女性青春期发育和内分泌功能有显著影响。孕前接触PFOA和PFOS与更高级的Tanner分期和更早的初潮年龄相关，而较高水平的PFBS、PFHxS和PFOS则与自我报告的PDS评分降低相关。孕前PFAS暴露还与血清总T4水平升高有关。
结论
我们的研究表明，孕前PFAS暴露与青少年女孩的青春期发育阶段提前和T4水平升高有关。鉴于这些发现，进一步的大规模研究以及全面的随访评估对于验证我们的结果和探索潜在的生物学机制至关重要。
作者贡献声明
张 Jiming：撰写 – 审稿与编辑，监督，概念构思。周志军：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金获取。齐晓娟：研究。林园杰：研究。冯超：研究。常秀丽：研究。卢大生：方法学。李文杰：研究。徐宇阳：研究。郑王：撰写 – 原稿撰写，正式分析，数据管理。张博雅：可视化，方法学
资金来源
SMBCS项目得到了国家自然科学基金（资助编号：82373533、82073501）和上海三年行动计划（资助编号：GWVI-11.1-37、GWVI-11.1-41）的支持。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们衷心感谢泗阳Mini出生队列研究（SMBCS）的所有参与者，以及中国江苏省泗阳县妇幼保健院和中国江苏省泗阳市母婴保健中心的同事们的合作。
