《Environmental Pollution》：Organophosphate flame retardants exposure and neuroaxonal injury in adults: A systematic study integrating human data and network toxicology
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OPFRs代谢物DBP、DPP、BDCPP尿浓度2011-2018年呈上升趋势，与血清神经filament轻链（sNfL）水平正相关，网络毒理学和分子对接揭示GAPDH、PPARG等靶点介导神经轴索损伤机制。
孔凌旭|苗新璐|邱晓轩|魏浩|徐小杰|谭波|孙倩|高慧|夏涛|张顺
中国湖北省武汉市华中科技大学同济医学院公共卫生学院，环境与健康教育部重点实验室，国家环境健康重点实验室（孵化器）职业与环境健康系
摘要
有机磷酸酯阻燃剂（OPFRs）与发育神经毒性之间的关联日益受到关注。然而，关于OPFRs暴露与成人神经毒性效应之间的证据仍然有限。本研究旨在利用国家健康与营养调查（NHANES）的横断面数据，结合网络毒理学和分子对接方法，探讨这种关联及其潜在机制。结果显示，在成人参与者中，2011年至2018年间，二丁基磷酸酯（DBP）、二苯基磷酸酯（DPP）和双(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯（BDCPP）的尿浓度呈上升趋势，而双(2-氯乙基)磷酸酯（BCEP）和双(1-氯-2-丙基)磷酸酯（BCPP）的尿浓度则呈下降趋势。此外，在2013-2014年度周期内，三丁基磷酸酯（TBP）的代谢物DBP与血清神经丝轻链（sNfL）呈正相关，后者是神经轴突损伤的特异性生物标志物。混合暴露模型进一步表明OPFRs与sNfL之间存在整体正相关关系。网络毒理学分析确定了TBP与神经毒性共有的17个核心靶点，其中甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARG）、固醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）被筛选为关键枢纽，这些靶点参与胰岛素抵抗、AMPK信号传导、氨基酸生物合成、PPAR信号传导和代谢途径。分子对接验证了TBP与关键靶点GAPDH和PPARG的高亲和力结合。GeneMANIA富集分析结果与核心靶点富集分析一致。综上所述，本研究为OPFRs暴露与成人神经轴突损伤之间的关联提供了新的证据，并揭示了TBP诱导神经毒性的潜在机制。
引言
由于溴化阻燃剂多溴联苯醚（PBDEs）被归类为持久性有机污染物，许多国家和地区已对其实施限制或禁止（Sharkey等，2020年）。作为替代品，有机磷酸酯阻燃剂（OPFRs）逐渐受到关注。这些化合物广泛应用于纺织品、塑料、建筑材料和电子产品中，以满足日益增长的消防安全需求，占全球阻燃剂消费量的30%以上（Shi和Zhao，2024年）。然而，在产品使用、废物处理和工业制造过程中，OPFRs可能释放到环境中。环境监测研究表明，OPFRs广泛存在于多种环境介质中，包括海水和沉积物（Zhang等，2021年）、土壤（Li等，2020年）以及室内和室外空气（Gong等，2025年）。此外，在人类血液、尿液和母乳中也检测到了OPFRs及其相关代谢物（Chen等，2021年；Guo等，2023年），这表明人类普遍暴露于OPFRs，从而引发了对其潜在健康影响的担忧。
普通人群通过吸入、摄入和皮肤接触暴露于OPFRs；婴儿和幼儿由于频繁的手口行为和较长的室内时间，面临更高的风险（Marklund等，2005年）。流行病学研究表明，妊娠期间暴露于OPFRs可能与出生体重降低、行为障碍和认知功能障碍相关（Zhao等，2022年）。实验研究进一步证实了OPFRs引起的发育神经毒性（Zhang等，2025年）。然而，关于OPFRs暴露与成人神经毒性的流行病学研究有限，且缺乏对多种污染物联合效应的系统性评估。
神经丝轻链（NfL）是神经元轴突结构中唯一的自组装、低分子量功能亚单位（Petzold，2005年）。当神经轴突受损、退化或发生病理变化时，NfL会释放到血液或脑脊液中（Petzold，2005年）。由于其低分子量和高溶解度，血清NfL（sNfL）是中枢和周围神经系统神经轴突损伤的高度敏感生物标志物（Disanto等，2017年；Parnetti等，2019年），在诊断和监测多种神经系统疾病（包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病和创伤性脑损伤）方面具有广泛应用。迄今为止，很少有研究探讨普通人群中OPFRs暴露与sNfL水平之间的关系。
网络毒理学是一种新兴的研究方法，它整合了转录组学、蛋白质组学和代谢组学的生物信息学数据，构建化合物-靶点-疾病关联网络，从而识别受毒物影响的关键靶点和途径（Huang，2023年）。分子对接是一种成熟的计算方法，用于模拟化合物和靶蛋白的空间构象，以研究配体-受体相互作用并预测分子结合模式和亲和力（Lu等，2024年；Stanzione等，2021年）。值得注意的是，网络毒理学和分子对接的结合应用为解释环境化学物质与生物系统相互作用相关的毒理学风险机制提供了全面的框架。
在本研究中，我们分析了国家健康与营养调查（NHANES）的数据，以探讨OPFRs的时间趋势，并研究美国成年人中OPFRs暴露与sNfL水平之间的关联，进一步关注暴露混合效应。此外，我们使用网络毒理学和分子对接方法阐明了OPFRs暴露与神经毒性之间的复杂分子途径和相互作用机制，从而全面评估了OPFRs可能引起的神经健康风险。
研究人群
NHANES是由美国疾病控制与预防中心（CDC）开展的多周期、横断面研究。OPFR代谢物的时间趋势分析流程图见图S1A。该分析包括了2011年至2018年四个调查周期中一致检测到的五种OPFR代谢物。为了研究这些代谢物的浓度时间趋势，采用了“WTMEC2YR”采样权重进行加权多元线性回归分析。
基于调查周期的尿液OPFR代谢物浓度时间趋势
2011年至2018年间，美国普通人群尿液样本中BCEP、BCPP、DBP和DPP的浓度呈现出波动趋势。BCEP和DPP的浓度先下降，随后短暂上升再下降；而BCPP的浓度先上升后逐渐下降，BDCPP的浓度则持续上升。
讨论
据我们所知，这是首次将NHANES人群数据与网络毒理学方法相结合，探讨OPFRs与sNfL之间关系的研究。在这项针对美国成年人的多周期横断面研究中，我们发现DBP、DPP和BDCPP的浓度在八年期间呈上升趋势，其中BDCPP的增幅最大。此外，TBP的代谢物DBP的暴露与sNfL呈正相关。
结论
本研究揭示了成人尿液中DBP浓度与sNfL水平之间的正相关关系，强调了认识TBP暴露风险的重要性。此外，识别出的关键途径（包括胰岛素抵抗、AMPK信号通路和PPAR信号通路）可能代表了TBP诱导神经毒性的分子机制。需要进一步的研究来确认此处观察到的因果关联。
作者贡献声明
孔凌旭：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，监督，方法学，数据分析，概念化。苗新璐：撰写 – 审稿与编辑，监督，方法学，数据分析。邱晓轩：可视化。魏浩：可视化。徐小杰：可视化。谭波：可视化。孙倩：可视化。高慧：撰写 – 审稿与编辑，可视化，方法学。夏涛：撰写 – 审稿与编辑，可视化，监督。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号82173477、82373542和81703215）以及同济医院（HUST）优秀青年科学家基金（编号2020YQ19）的支持。
