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本研究针对直流电(DC)电解在不对称催化中存在手性催化剂沉积和传质受限等固有缺陷，开发了交流电(AC)电解策略。通过调控AC波形参数，实现了镍催化不对称还原偶联反应的高效进行，成功合成了多种手性仲醇，获得了高达98%的对映选择性和>20:1的非对映选择性。该工作为不对称电合成提供了新范式。
在有机合成领域，电化学不对称催化因其能够通过精确调控电流和电极电位来实现氧化还原转化而备受关注。然而，现有的不对称电化学方法主要依赖于直流电(DC)电解，这种方法存在固有局限性：持续的双电层容易导致手性金属催化剂的牺牲性沉积和电极钝化，同时稳态条件下的传质限制会阻碍关键手性中间体的高效扩散，从而影响不对称诱导效果。
以镍催化不对称还原交叉偶联为模型反应时，DC电解的表现确实不尽如人意。目标手性醇的产率仅达到22%（对映选择性为93%），主要原因是竞争性氢化和同源偶联副反应的存在。这些结果凸显了稳态方法在区分竞争反应路径方面的根本缺陷，迫切需要开发能够实现精确不对称控制的新电化学策略。
面对这一挑战，南开大学的研究团队在《eScience》上发表了创新性研究成果，将交流电(AC)电解引入不对称还原偶联领域。AC电解通过周期性极性反转刷新双电层，扰动局部电化学微环境，为解决DC电解的固有问题提供了新思路。然而，将AC应用于不对称合成仍面临重大挑战：动态振荡的电极电位可能破坏单半周期内明确立体化学环境的形成，同时金属催化剂多种氧化态在同一电极表面的共存可能引发不规则的自动催化循环，进一步复杂化对映选择性诱导。
研究人员通过精细调控AC波形参数，成功开发了AC电催化不对称还原偶联方法。该方法的核心优势在于：AC驱动的极性周期性反转有效避免了芳基三氟甲磺酸酯的不必要还原氢化，同时防止非惰性电极的溶解。最优条件下，该反应能够以高达98%的对映选择性和>20:1的非对映选择性高效合成手性仲醇。
研究团队采用的主要技术方法包括：交替电流电解技术（通过波形发生器精确控制频率、振幅和占空比）、电化学分析技术（循环伏安法和方波伏安法用于机理研究）、以及多种表征手段（X射线光电子能谱分析电极表面化学状态，X射线单晶衍射确定产物绝对构型）。反应在未分割电解池中进行，使用石墨毡和镍泡沫作为电极材料。
结果与讨论
反应条件优化
研究人员首先在DC电解条件下考察镍催化不对称还原芳基化反应。在未分割电解池中，使用Ni(DME)Cl2/L1作为共催化剂、石墨毡电极和NaI电解质，DMF中恒电流电解仅得到22%产率和93% e.e.的产物1。主要副产物是氢化物种(1a'和1b')，它们既不是活性中间体也不是有效的偶联伴侣。不同配体的筛选显示，虽然对映选择性有所影响，但氢化副产物的形成无法有效抑制。
转而采用AC电解后，情况显著改善。在2.5V、0.5Hz的AC波形下，产物1的产率提高至51%，对映选择性保持不变。进一步优化发现，在1.0Hz和2.5V（信号A）条件下，产物1的产率达到74%，e.e.为93%。最佳配体和电解质组合下，产率进一步提升至85%，e.e.达97%。相比之下，相同条件下的DC电解仅得到46%产率，凸显了AC波形的关键作用。
对于电子缺陷芳基醛14b，在信号A电解下仅得到42%产率（97% e.e.），大量氢化副产物14b'形成。通过将电极更换为Pt(+)和镍泡沫(-)，并优化AC参数（信号B：频率2.0Hz，振幅2.5V，偏移+0.5V，占空比75%），产物14的产率显著提高至91%，同时保持97% e.e.。XPS分析显示，AC操作通过周期性极性切换显著减轻电极钝化。
底物适用范围研究
AC促进的还原芳基化反应展现广泛的底物适应性。苯甲醛及其对位、间位、邻位取代衍生物（含给电子或吸电子基团）都能通过AC波形调控高效转化（1-18；67-92%产率，91-97% e.e.）。兼容的官能团包括烷氧基（1,9,10,17,18）、烷基（3,4）和苯基（5）。含卤素取代基（氟6,16、氯7、溴8）的底物同样耐受良好。敏感官能团如乙酰氧基（11）、甲硫基（12）、三氟甲基（13）、氰基（14）和酯基（15）都能高效反应（74-92%产率，92-97% e.e.）。
多取代苯甲醛（19-23；78-88%产率，93-98% e.e.）以及杂环稠合苯甲醛和含N/O/S杂芳烃（萘24、噻吩25、呋喃26、吡啶27、苯并噻吩28、喹啉29、吲哚30）都能顺利转化（58-86%产率，91-98% e.e.）。肉桂醛类似物（31,32）和各种脂肪醛（33-37）也反应顺利。空间位阻的仲脂肪族底物（36,37）以中等产率（44-57%）和优异对映选择性（95-96% e.e.）生成目标醇。天然产物衍生物（香叶醇38、香茅醇39、薄荷醇40）和药物分子丙磺舒41的醛衍生物都能高效转化（78-92%产率，94-96% e.e.）。
多种杂双芳基三氟甲磺酸酯也展现良好适用性。异喹啉环3-、4-或5-位含-Cl、-Br、烷基或烷氧基的底物（42-45）高效转化（75-88%产率，91-95% e.e.）。萘基杂双芳基三氟甲磺酸酯（46-50）以中等至优异产率（58-91%）和卓越对映选择性（91-98% e.e.）生成目标手性醇。双取代变体如51顺利转化（82%产率，96% e.e.）。吡啶衍生物（52-54）也作为有效偶联伴侣（67-89%产率，85-96% e.e.）。
机理研究
自由基捕获实验表明，过量TEMPO或BHT存在下反应未完全抑制，说明自由基途径不主导过程。氘代动力学同位素效应（KIE=0.85）显示碳原子由sp2向sp3杂化转变。配体对映纯度与产物e.e.的线性关系表明活性镍催化剂可能仅与单个配体配位。电流开关实验证实电力的必要性。
不同氧化态镍的催化活性评估显示，无电条件下Ni(DME)Br2不产生产物1，而Ni(COD)2得到28%产率，说明Ni(0)与1a发生氧化加成作为活性催化剂前体。通电条件下使用Ni(COD)2，产物1产率提高至72%，表明氧化加成后生成的Ni(II)中间体单电子还原产生亲核性更强的Ni(I)物种，促进后续加成步骤。
配体构型反转导致轴向和中心手性元素同时反转，证实两个手性中心在单一配体控制的立体决定事件中协同建立。导向基团功能研究表明，1a中氮原子被碳取代或喹啉单元去除均不能得到目标产物，证实导向基团的配位作用至关重要。
基于这些实验，提出合理机理：Ni(II)前催化剂电化学还原为Ni(0)物种B；杂双芳基三氟甲磺酸酯与B氧化加成生成非对映异构Ni(II)络合物C，快速差向异构化；C经电化学单电子还原生成Ni(I)中间体D；醛与D配位后通过过渡态E进行不对称亲核加成，生成中间体F；F质子化释放手性醇产物并再生活性镍催化剂，完成催化循环。
结论与意义
本研究成功建立了交流电促进的镍催化不对称还原芳基化方法。研究阐明AC波形调制能有效增强传质效率，抑制竞争性还原氢化副反应，防止非惰性电极的氧化/还原降解，从而维持手性诱导环境的稳定性。详细机理实验支持提出的催化循环，证明时间调制电位在区分不同反应路径方面的有效性。
该工作的重要意义在于：首次将AC电解系统应用于不对称催化领域，突破了DC电解的固有局限；通过精确调控波形参数实现了高效的手性控制；底物适用范围广泛，官能团耐受性优异；合成的手性骨架可作为优势配体应用于不对称催化，展示了实际应用价值。
AC参数的内在可调性为不对称有机合成和复杂生物活性分子合成提供了重要工具。这一创新策略有望拓展至更多AC驱动的不对称催化转化，为绿色合成和手性药物开发开辟新途径。
