《European Polymer Journal》：Preparation of adhesive and degradable hydrogels with adjustable viscosity by photo controlled RAFT polymerization
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光可控可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合技术制备了兼具强组织粘附性（>11.8kPa）、可注射性（通过调控预聚物粘度）、光固化性、天然抗菌性（大肠杆菌73.4%~89.96%，金黄色葡萄球菌72.7%~87.04%）及良好生物相容性（>80%）的水凝胶，其可降解特性源于天然大分子交联剂。通过光控 RAFT 聚合实现时空可控的水凝胶成型，克服传统水凝胶粘度低、成型不均的缺陷，为组织工程和微创治疗提供新材料。
Jinhui Liu|Zipeng Zhang|Yueqin Yu|Yuetao Liu|Jianzhi Liu
青岛科技大学化学工程学院，中国青岛266042
摘要
可注射的光交联水凝胶是一种有效的策略，可用于实现体内伤口止血和促进愈合。然而，开发同时具备强组织粘附性、可注射性、光固化性、天然抗菌性能和优异生物相容性的水凝胶敷料仍然是一个重大挑战。本文采用光控可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合技术，通过调节光源可以“开启”或“暂停”聚合过程，使用光RAFT剂（InZ）、丙烯酸（AA）和丙烯酰壳聚糖（AeCS）制备了一种时空可控的水凝胶。得益于光引发剂InZ的特性，光聚合过程可以在常温条件下精确调控，从而直接在伤口部位形成水凝胶。所得水凝胶表现出优异的机械性能、膨胀行为和生物相容性（>80%）。它对皮肤组织具有很强的粘附力（>11.8kPa），并且能够重复粘附在不同基底上。此外，它对大肠杆菌（73.4%～89.96%）和金黄色葡萄球菌（72.7%～87.04%）表现出良好的天然抗菌能力。通过引入天然大分子交联剂，该水凝胶还具备了降解性。值得注意的是，基于光控RAFT聚合的特性，获得了粘度可调的预聚物溶液，使水凝胶具备了可注射性。综上所述，这种制备的水凝胶作为生物医学材料具有巨大潜力。
引言
水凝胶是由三维聚合物网络组成的柔软材料，能够在吸收大量水分的同时保持结构完整性[1]，[2]。作为一种新材料，水凝胶已广泛应用于可穿戴传感器[3]、[4]、工业废水处理[5]、[6]、分离过滤器[7]以及保湿剂[8]、[9]等领域。由于水凝胶能够模拟天然细胞外基质（ECM）的物理和化学微环境，因此为细胞粘附、增殖和分化提供了有利条件，因此在组织工程领域（如骨组织[11]、神经组织[12]、血管组织[13]和角膜组织修复[14]、[15]）引起了广泛关注和应用。
目前，临床上广泛使用传统的伤口闭合方法，如缝合和钉书钉。然而，这些机械固定技术可能会引发一系列并发症[16]。例如，缝合和钉书钉操作通常具有高度侵入性，可能导致额外的组织损伤和疤痕形成，同时还会带来感染和术后异物感的风险[17]、[18]、[19]。此外，对于形状不规则或位于难以到达区域的组织，传统缝合技术在操作性和密封效率方面也存在局限性[20]。可注射水凝胶作为一种有前景的伤口闭合替代品，具有对组织的强界面粘附性和优异的生物相容性。它们通过微创或非侵入性方法实现快速密封，有助于减轻局部机械应力并降低术后并发症的风险[21]。此外，水凝胶还可以作为抗菌屏障，有效防止组织渗出物的泄漏，同时促进止血并为伤口部位提供密封功能[22]、[23]。Wang等人制备了一种氧化葡聚糖/壳聚糖-布洛芬（ODA/CS-IBU）水凝胶，用于促进肝脏止血和修复，表现出优异的粘附性、细胞相容性和抗菌性能[24]。Hen等人制备了一种N-丙烯酰苯丙氨酸/丙烯酸/[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氨水（PAAS）水凝胶，以加速受伤组织的愈合。这归因于N-丙烯酰苯丙氨酸中的羧基和苯基的偶联结构，使得水凝胶能够与宿主组织发生界面脱水并整合，而两性离子介导的静电相互作用赋予了水凝胶优异的粘附性和抗膨胀性能[25]。Liu等人合成了N-马来酰多巴胺/蒙脱石/壳聚糖-N-2-羟丙基三甲基铵氯化物/丙烯酰胺纳米复合水凝胶，用于皮肤伤口修复，表现出显著的组织粘附性、优异的细胞相容性、天然抗菌活性和出色的机械强度[26]。
随着组织修复的进展，水凝胶在体内的长期存在可能会带来感染风险[20]。可降解水凝胶在完成密封和支持功能后，可以将其三维网络分解为无毒的聚合物链或小分子，随后通过人体代谢清除。这一过程消除了二次手术的需要，从而降低了感染风险并减轻了患者的痛苦[27]。Zhao等人制备了一种明胶甲基丙烯酰/氧化锌/单宁酸水凝胶，用于肌腱修复，表现出优异的机械强度、粘附能力以及抗氧化、抗炎和抗菌性能。水凝胶的降解是通过明胶甲基丙烯酰基团被基质金属蛋白酶（MMPs）切割实现的[28]。Hu等人开发了一种聚-L-赖氨酸-葡萄糖内酯/氧化葡聚糖（POD）水凝胶，用于关节软骨缺损修复，支持软骨细胞增殖，表现出良好的抗膨胀性能，并减少了软骨细胞中的活性氧种类。水凝胶的降解是通过II型胶原酶有效实现的[29]。与传统的条状或预制敷料相比，可注射光固化水凝胶在处理形状不规则的伤口时具有显著优势，因为它们可以克服传统材料在非平坦组织表面的贴合不良问题[30]、[31]。然而，在实际应用中，过低的初始粘度和缓慢的凝胶化速率往往会导致注射到伤口或组织缺损后分散不均，难以实现有效的原位形成[32]。
光控RAFT聚合具有良好的可控性、广泛的单体适应性、无需金属催化剂以及温和的反应条件。此外，通过开启/关闭光源可以“开启”或“暂停”聚合反应[33]、[34]、[35]。特别是在光引发聚合中，RAFT剂同时充当光敏组分和链转移剂[36]，无需额外的光催化剂，这进一步提高了聚合系统的生物相容性。在水凝胶应用中，传统的自由基引发剂可以被RAFT剂替代。利用其可随时“开启”和“关闭”的可控聚合特性，可以调节聚合物的分子量，从而增加水凝胶前驱体溶液的粘度。达到目标粘度后，通过关闭光源可以暂停聚合。将粘稠溶液注入伤口部位后，再次开启光源即可恢复聚合，从而实现聚合过程的逐步调控。本研究提出使用一种新型吲唑修饰的RAFT剂（2-氰丁-2-基-3-甲基-1H-吲唑-1-碳二硫酯）以及天然大分子交联剂丙烯酰壳聚糖和丙烯酸来制备水凝胶。通过采用光引发RAFT聚合，实现了聚合过程的控制以及水凝胶形成过程中的时空调控，克服了传统水凝胶制备在时间控制方面的固有局限性。该水凝胶表现出良好的机械性能、粘附性、降解性和膨胀性能，通过调节预聚物溶液的粘度，可以制成贴片型水凝胶或可注射水凝胶。经过细胞毒性和抗菌性评估后，显示出在生物医学材料应用中的巨大潜力。值得注意的是，我们的系统在蓝光下可以快速聚合，并表现出显著的耐氧性，能够在常温大气中实现聚合过程的时空调控。这种动态适应性使水凝胶在微创治疗应用中具有巨大潜力。
化学品和材料
丙烯酸（AA）和丙烯酰氯从Maclin Biochemical Technology购买。壳聚糖（脱乙酰度95%，100–200 mPa·s）和甲磺酸从Aladdin（上海，中国）购买。2-氰丁-2-基-3-甲基-1H-吲唑-1-碳二硫酯按照我们之前的报道[37]方法制备。所有化学品均按接收状态使用，无需进一步纯化。
AeCS的合成
AeCS的合成过程...
AA水凝胶的制备
在本系统中，InZ作为光控RAFT剂，丙烯酸作为可聚合单体，AeCS作为大分子交联剂，制备出了可调节的实时光交联AA水凝胶。通过RAFT聚合形成的聚合物网络结构相对均匀，链末端保留了活性末端基团，从而实现了后续的时空调控和多功能设计。引入了双键...
结论
总之，采用光控聚合策略实现了对水凝胶形成的时间和空间控制。通过时间依赖的方式调节聚合过程，使用InZ、丙烯酸和丙烯酰壳聚糖制备出了具有生物医学潜力的水凝胶。该AA水凝胶表现出粘附性能、适当的膨胀行为、降解性、抗菌活性和良好的生物相容性。以InZ作为光RAFT剂...
实验部分
实验细节见支持信息。
作者贡献
本手稿由所有作者共同完成。所有作者均同意最终版本的手稿。
CRediT作者贡献声明
Jinhui Liu：撰写——初稿撰写、数据分析、概念构思。
Zipeng Zhang：软件支持、资源提供。
Yueqin Yu：撰写——审阅与编辑、验证。
Yuetao Liu：撰写——审阅与编辑、验证、监督、数据分析。
Jianzhi Liu：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
博士启动资金（5013230151）。泰安市科技创新发展项目（2023NS117）。
