《Franklin Open》：Exploring pancreatic cancer cell interactions: A fractional mathematical framework for siRNA therapy assessment
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本文针对胰腺癌复杂的肿瘤微环境（TME）中癌细胞、星状细胞、免疫细胞及细胞因子的动态相互作用，构建了一个包含六变量的Caputo-Fabrizio分数阶微分方程模型。研究人员通过引入小干扰RNA（siRNA）治疗模块，模拟了其对肿瘤促进性细胞因子的抑制作用，并利用不动点定理和Picard-Lindel?f方法证明了模型解的存在唯一性及稳定性。该研究揭示了分数阶阶数ξ对系统动力学行为的关键影响，为理解胰腺癌进展机制和开发新型联合免疫治疗策略提供了理论框架，对精准医疗具有重要意义。
胰腺癌因其极高的死亡率被称为“癌王”，其治疗面临巨大挑战。这种恶性肿瘤的一个显著特征是形成高度复杂的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment， TME），其中不仅包含胰腺癌细胞（PCCs），还有大量被激活的胰腺星状细胞（PSCs）、各种免疫细胞以及它们分泌的多种细胞因子。这些成分相互作用，形成促进肿瘤生长、免疫逃逸和治疗抵抗的网络。特别是，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）和免疫抑制性细胞因子共同构筑了一道物理和化学屏障，严重限制了传统化疗和新兴免疫治疗的效果。因此，深入理解胰腺癌TME中各组分间的动态相互作用，对于开发有效治疗策略至关重要。
近年来，数学建模已成为研究肿瘤生物学的重要工具。通过建立描述细胞群体动态变化的微分方程模型，研究人员可以在计算机上模拟肿瘤的发展过程，预测不同治疗策略的效果，从而为实验研究和临床治疗提供理论指导。然而，大多数现有模型基于整数阶导数，可能无法充分捕捉生物系统中普遍存在的记忆效应和遗传特性。分数阶微积分由于能更好地描述具有记忆和遗传特性的过程，在生物建模中展现出独特优势。
在此背景下，发表在《Franklin Open》上的这项研究，创新性地将Caputo-Fabrizio（CF）分数阶导数引入胰腺癌TME的建模中，旨在更精确地描述该系统复杂的动力学行为。研究人员构建了一个包含六个状态变量的分数阶微分方程组，分别描述胰腺癌细胞（x(t)）、胰腺星状细胞（y(t)）、效应免疫细胞（z(t)）、肿瘤促进性细胞因子（w(t)）、肿瘤抑制性细胞因子（v(t)）以及治疗性小干扰RNA（siRNA）分子（R(t)）的浓度变化。该模型不仅考虑了各细胞群体的自发生长、相互刺激或抑制，还特别引入了siRNA治疗模块，模拟其通过沉默特定基因表达来抑制肿瘤促进性细胞因子产生的效果。
本研究主要采用了数学建模与理论分析相结合的方法。首先，基于生物学机制建立了Caputo-Fabrizio分数阶导数形式的六变量微分方程模型。其次，利用不动点定理和Picard-Lindel?f方法，从数学上证明了模型解的存在性、唯一性和非负有界性。最后，通过Ulam-Hyers稳定性分析，考察了系统解的稳定性。
模型建立与定性分析
研究人员建立了一个系统的分数阶模型，描述了胰腺癌TME中关键组分的相互作用。模型考虑了胰腺癌细胞的逻辑增长（受星状细胞促进）、效应细胞的激活（受细胞因子调节）以及siRNA的治疗作用。通过理论分析，证明了所有变量在给定正初始条件下保持非负，且系统解是存在、唯一并全局稳定的。
分数阶动力学的影响
研究重点分析了分数阶阶数ξ对系统动力学行为的影响。结果表明，ξ的取值显著影响各变量达到稳态的速度和路径。较小的ξ值（更强烈的记忆效应）与疾病的不同发展轨迹相关，这提示通过调节系统动力学特性可能为干预策略提供新思路。
siRNA治疗的潜在效果
通过模型模拟，研究人员评估了siRNA治疗通过抑制肿瘤促进性细胞因子产生来增强抗肿瘤免疫反应的潜力。理论分析表明，该治疗策略可能有效改变TME的免疫抑制状态，为基于siRNA的胰腺癌联合治疗提供了理论依据。
本研究通过建立并分析一个创新的CF分数阶导数模型，深入揭示了胰腺癌TME的复杂动力学特性。理论分析证实了模型解的良好性质，包括存在性、唯一性和稳定性。更重要的是，研究结果表明分数阶阶数ξ是调节系统动态行为的关键参数，而siRNA介导的细胞因子调控可能是一种有效的治疗策略。这项工作不仅为理解胰腺癌生物学提供了新的数学框架，也为开发结合siRNA技术和免疫调节的精准治疗策略奠定了理论基础，对推动胰腺癌治疗研究具有重要意义。未来的研究可进一步结合临床数据验证模型，并探索不同分数阶算子描述特定生物过程的适用性。
