《Nature Communications》：Photocatalytic Stereoselective Editing of Alkynes to 3D Molecules via Hydrogen Atom Transfer-Mediated Dynamic Epimerization
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本研究针对三维分子高效合成难题，开发了光诱导十钨酸盐催化内炔与醛的双环化新方法。该反应通过氢原子转移介导的动态动力学拆分，实现了四键双环的高选择性构筑，为生物活性分子合成提供了新范式。
在药物研发领域，三维分子因其作为苯环类化合物的饱和生物电子等排体（bioisosteres）而备受关注。这类分子具有更优越的立体结构和药理特性，能够显著改善药物的溶解性、代谢稳定性和靶标选择性。然而，从简单易得的一维构建单元直接构筑复杂三维骨架仍面临巨大挑战，特别是如何高效实现立体选择性控制成为制约其发展的关键瓶颈。
近日发表于《Nature Communications》的研究论文提出了一种创新解决方案：通过光催化氢原子转移（Hydrogen Atom Transfer, HAT）介导的动态差向异构化策略，实现了炔烃向三维分子的立体选择性编辑。该研究团队开发了十钨酸盐（decatungstate）催化的内炔与醛的双环化反应，成功构建了具有重要生物活性的双环[2.2.1]庚酮（bicyclo[2.2.1]heptanones）和双环[3.2.1]辛酮（bicyclo[3.2.1]octanones）骨架。
研究人员采用光催化反应体系，结合理论计算和实验验证，揭示了反应机制的特殊性。初始环化反应生成的环戊酮中间体原本具有较差的非对映选择性，但通过HAT介导的C-H键差向异构化过程，实现了罕见的动态动力学分辨率（dynamic kinetic resolution），最终获得高非对映选择性的双环产物。这一过程相当于实现了骨架结构和立体化学的原位同步编辑。
关键技术方法包括：光催化反应优化、动力学同位素效应实验、密度泛函理论（DFT）计算、非对映选择性分析、产物构型确证等。研究人员系统考察了底物适用范围、催化剂负载量、光照条件等参数，并通过对照实验验证了反应机理。
反应设计与优化
通过系统筛选光催化剂、溶剂体系和反应条件，确立了十钨酸盐为最优催化剂，在蓝光照射下可实现内炔与醛的高效转化。控制实验表明HAT过程对立体选择性控制起决定性作用。
机理研究
DFT计算和动力学实验证实反应经历自由基加成/环化途径，初始形成的环戊酮中间体经HAT过程实现C-H键活化，通过可逆的差向异构化实现动态动力学分辨。
底物普适性考察
该方法适用于多种取代的内炔和醛类底物，均能以良好至优秀的收率获得目标双环产物，并保持优异的区域选择性和非对映选择性。
生物活性分子应用
将该策略应用于天然产物骨架和药物分子的后期修饰，成功构建了多个具有潜在生物活性的三维分子库，展示了其在药物发现中的应用价值。
本研究发展的光催化立体选择性编辑策略，不仅解决了三维分子高效构建的技术难题，更开创了通过HAT介导动态动力学分辨实现立体控制的新范式。该方法实现了四个化学键和两个碳环的同时形成，突破了传统合成中对预官能团化底物的依赖，为复杂三维分子的多样性导向合成提供了新思路。这项研究将推动光催化在有机合成中的应用边界，对药物研发和化学生物学领域产生深远影响。
