《Glycoscience & Therapy》：Targeting the Gut-Liver-Heart Axis: Role of Bacterial TMA Lyase and Human FMO-3 in Atherosclerosis and Dietary Interventions
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本综述系统阐述了肠道菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO）通过肠-肝-心轴促进动脉粥样硬化（CVD）的机制，重点聚焦细菌三甲胺（TMA）裂解酶和肝脏含黄素单加氧酶-3（FMO-3）的关键作用。文章深入探讨了TMAO诱导泡沫细胞形成、抑制胆固醇逆转运、促进血小板活化和血栓形成的多重病理通路，并评述了以益生元（如GOS、FOS）和天然小分子（如白藜芦醇、小檗碱）为代表的饮食干预策略，为开发以菌群为靶点的心血管疾病防治方案提供了前沿视角。
1. 引言
心血管疾病（CVD）是全球范围内最常见的主要死亡原因。动脉粥样硬化作为一种慢性炎症性疾病，是CVD的始动环节，其特征是动脉壁上斑块的积聚。肠道菌群通过多种途径与宿主相互作用，其中一条代谢依赖性途径涉及三甲胺（TMA）及其氧化产物氧化三甲胺（TMAO）。TMA和TMAO的产生主要由胆碱和L-肉碱的微生物代谢驱动。细菌TMA裂解酶和肝脏含黄素单加氧酶-3（FMO-3）已被报道在冠状动脉斑块发展和动脉粥样硬化进程中扮演关键角色。
2. 肠道菌群在人类健康中的作用
人类胃肠道中定植着数以万亿计的微生物群落，其数量与多样性远超人体细胞。肠道菌群不仅辅助食物消化，还通过调节免疫、维持肠道屏障功能、影响能量代谢、抵抗病原体定植及合成维生素等多种方式与宿主互动，对2型糖尿病、CVD、肥胖、胃肠道疾病和炎症等健康状况产生显著影响。可溶性膳食纤维（如果胶）等益生元可被特定有益菌（如双歧杆菌、拟杆菌）发酵产生短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸，这些代谢产物对维持肠道稳态和降低胆固醇水平具有积极作用。
3. 肠道菌群与心血管疾病
饮食结构直接影响心血管健康。肠道菌群代谢产生的TMA被证实与动脉粥样硬化、高血压和血栓形成的发展有关。菌群失调（Dysbiosis）可导致有益菌（如Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis）减少和条件致病菌（如柯林斯菌、克雷伯菌）增多，进而通过多种机制促进动脉粥样硬化：产生促动脉粥样硬化的TMAO；破坏胆汁酸代谢和肠肝循环；以及损害肠道屏障功能，导致细菌脂多糖（LPS）易位入血，引发全身性炎症。肠-肝-心轴将这个多向网络联系起来，成为理解CVD病理生理的新框架。
4. 动脉粥样硬化状况
动脉粥样硬化是动脉壁内脂质、钙质、胆固醇和免疫细胞（如巨噬细胞来源的泡沫细胞）积聚形成斑块的过程，导致动脉硬化和管腔狭窄。风险因素包括吸烟、高血压、高胆固醇和久坐生活方式。其发病机制涉及内皮功能障碍、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）滞留、泡沫细胞形成以及持续的炎症反应。近年研究发现，肠道菌群失调与动脉粥样硬化之间存在显著关联。
5. 肠道菌群与TMA和TMAO的产生
膳食中的胆碱、L-肉碱和甜菜碱等营养物质可被含有特定TMA裂解酶基因（如cutC/D, cntA/B, yeaW/X）的肠道细菌代谢产生TMA。产生TMA的细菌种类繁多，包括某些梭菌属、埃希氏菌属和克雷伯菌属等。产生的TMA经肠道吸收后，通过门静脉循环进入肝脏，在那里被FMO-3酶氧化生成TMAO。
6. TMAO在动脉粥样硬化发展中的作用
TMAO通过多种途径促进动脉粥样硬化：
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泡沫细胞形成：TMAO上调巨噬细胞清道夫受体（如CD36和SR-A1），促进其对ox-LDL的摄取，从而形成泡沫细胞。
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炎症激活：TMAO可激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等炎症信号通路，促进白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子释放，并激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体。
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内皮功能障碍：TMAO诱导活性氧（ROS）产生，导致氧化应激，损害内皮细胞功能，增加血管通透性和单核细胞粘附。
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血栓形成：TMAO增强血小板对激动剂的反应性，通过改变钙信号导血小板高反应性，并上调组织因子（TF）表达，增加血栓风险。
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胆固醇代谢紊乱：TMAO/FMO-3轴可抑制固醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2）通路，影响胆固醇合成和逆向转运，同时干扰胆汁酸代谢。
7. TMA和TMAO产生的调节剂
针对TMAO通路，研究探索了多种干预策略以降低其水平：
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益生元和益生菌：补充低聚半乳糖（GOS）等益生元可调节菌群组成，富集Blautia等有益菌，抑制梭菌等产TMA菌，并下调cutC基因表达。特定益生菌组合（如植物乳杆菌GLP3、普拉梭菌）可产生丁酸等有益代谢物，提供心脏保护。
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天然小分子：多项研究报道了天然产物的抑制作用。例如，橙皮中的多甲氧基黄酮（PMFs）可抑制肉碱单加氧酶活性；生姜中的柠檬醛可调节菌群并降低TMAO；白藜芦醇通过重塑菌群和促进胆汁酸新合成来降低TMAO；小檗碱能同时抑制TMA裂解酶活性和FMO-3表达；葫芦巴中的葫芦巴碱可直接抑制产TMA细菌生长。
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合成类似物：3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）作为胆碱的结构类似物，可非致死性地抑制TMA裂解酶活性，在动物模型中显示出抗动脉粥样硬化效果。
8. 未来展望
饮食干预是调节肠道菌群和降低CVD风险的基石策略。未来研究应致力于开发基于益生元的糖疗法，并结合针对TMA裂解酶和FMO-3的酶靶向抑制策略，以实现对TMAO通路更精准的调控。粪便微生物移植（FMT）等菌群靶向疗法也展现出潜力。营养基因组学将有助于理解膳食成分如何通过影响宿主基因表达和表观遗传来干预疾病。将天然小分子抑制剂（如小檗碱、白藜芦醇）的间接调节作用与直接酶抑制策略相结合，并进行严格的临床验证，是未来的重要方向。需要注意的是，完全剔除膳食胆碱和L-肉碱不可行，因其对神经系统和能量代谢至关重要，因此选择性抑制是关键。
9. 结论
靶向肠道菌群衍生的TMAO通路为动脉粥样硬化的防治提供了新的视角。通过饮食调整（如增加膳食纤维和特定植物化学物摄入）、使用益生元/益生菌以及开发针对TMA裂解酶和FMO-3的抑制剂，有望有效降低TMAO水平，从而减轻动脉粥样硬化负担。理想的策略可能需要联合抑制TMA裂解酶和FMO-3，以优化疗效并避免因TMA积累导致的副作用（如三甲胺尿症）。这一领域融合了糖科学、微生物学和药理学，代表了应对复杂心脏代谢疾病的前沿方向。
