《IBRO Neuroscience Reports》：Mechanisms of electroacupuncture for the treatment of Alzheimer's disease by activating Wnt/β-catenin pathway to improve blood-brain barrier function
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本研究针对阿尔茨海默病（AD）中血脑屏障（BBB）功能障碍的临床难题，探讨了电针（EA）通过调控Wnt/β-catenin通路关键分子（Axin2、Dkk1、p-GSK3β、β-catenin）表达，上调紧密连接蛋白（Claudin-5、Occludin），减少Aβ沉积，从而改善APP/PS1小鼠学习记忆能力的机制，为AD的非药物疗法提供了新依据。
随着全球人口老龄化进程加速，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）已成为威胁老年人健康的重大公共卫生问题。据统计，全球痴呆患者人数已突破5000万，其中AD占比高达64%。患者早期即出现语言记忆障碍、行为异常，约20-30%伴发抑郁症状，晚期则可能完全丧失记忆、产生幻觉，最终导致死亡。更严峻的是，根据2022年世界阿尔茨海默病报告，重症AD患者年均社会成本可高达3.6万美元。目前临床主要依赖乙酰胆碱酯酶抑制剂等药物进行治疗，但存在价格昂贵、认知改善效果有限等瓶颈。因此，探索安全有效的非药物干预手段迫在眉睫。
近年研究发现，血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）损伤是AD的早期标志性事件，甚至先于认知障碍出现。BBB由脑毛细血管内皮细胞通过紧密连接（Tight Junction, TJ）蛋白复合体构成，其中闭锁蛋白（Claudin-5）和密封蛋白（Occludin）是维持屏障完整性的关键分子。当BBB受损时，不仅无法有效清除脑内毒性β-淀粉样蛋白（Aβ），还会促进Aβ异常积累，加速神经退行性病变。值得注意的是，Wnt/β-catenin信号通路被证实是调控BBB发育和功能的核心通路：该通路激活后可促进β-连环蛋白（β-catenin）入核，启动下游靶基因转录，进而增强TJ蛋白表达；而在AD患者脑中该通路却呈现抑制状态。因此，通过靶向激活Wnt/β-catenin通路修复BBB功能，成为AD治疗的新策略。
在此背景下，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院团队在《IBRO Neuroscience Reports》发表研究，以APP/PS1转基因AD模型小鼠为对象，创新性地将传统电针疗法与现代分子生物学技术相结合，系统阐释了电针通过调控Wnt/β-catenin通路改善BBB功能的具体机制。
研究采用18只7月龄SPF级APP/PS1雄性双转基因小鼠随机分为模型组、电针组和盐酸多奈哌齐西药组，另设6只C57BL/6J小鼠作为正常对照组。电针组选取百会（DU20）、风府（DU16）及双侧足三里（ST36）穴，每日干预20分钟，连续20天。主要技术方法包括：Morris水迷宫行为学测试评估学习记忆能力；HE染色观察海马神经元形态；免疫组化（IHC）检测Aβ阳性表达；实时荧光定量PCR（RT-qPCR）分析Axin2、Dkk1 mRNA表达；Western Blot（WB）检测Claudin-5、Occludin、活性β-catenin及磷酸化糖原合成酶激酶3β（p-GSK3β）蛋白水平。
3.1 电针改善APP/PS1小鼠学习记忆能力
水迷宫实验显示，模型组小鼠逃避潜伏期显著长于正常组，穿越平台次数减少；而电针干预后逃避潜伏期明显缩短，穿越平台次数显著增加，其效果与西药组相当，表明电针能有效逆转AD模型小鼠的空间记忆障碍。
3.2 电针减轻海马组织Aβ病理沉积
免疫组化结果显示，模型组小鼠海马区Aβ阳性表达面积显著增加，电针干预后Aβ沉积明显减少。HE染色进一步证实电针可恢复海马神经元正常排列结构，减少核固缩（black arrowheads）和空泡变性（red arrowheads）等病理改变。
3.3 电针调控Wnt/β-catenin通路关键分子
RT-qPCR检测发现模型组海马组织Axin2和Dkk1 mRNA表达显著上调，这两种分子是Wnt/β-catenin通路的负向调控因子。电针干预后其表达被有效抑制，同时WB实验显示活性β-catenin和p-GSK3β蛋白水平显著升高，提示电针通过抑制GSK3β活性，阻止β-catenin降解，从而激活Wnt/β-catenin通路。
3.4 电针增强血脑屏障紧密连接蛋白表达
Western Blot结果证实，电针可显著上调海马组织Claudin-5和Occludin蛋白表达。这两种TJ蛋白的增多意味着脑内皮细胞间连接更为紧密，有助于恢复BBB的物理屏障功能和分子筛选能力。
讨论部分指出，本研究首次将电针作用机制与Wnt/β-catenin通路-BBB功能轴系统关联：电针通过抑制Axin2、Dkk1等通路拮抗因子，促进p-GSK3β/β-catenin信号转导，进而上调Claudin-5、Occludin等TJ蛋白表达，强化BBB对Aβ的清除能力，最终改善神经元存活环境和认知功能。这种多靶点调控特性体现了电针治疗AD的独特优势。
该研究的创新性在于：一是明确了电针改善AD认知障碍的BBB机制，为"通络醒脑"中医理论提供现代生物学依据；二是发现电针具有与一线西药多奈哌齐相当的疗效，但避免了化学药物的副作用；三是为开发针灸疗法作为AD早期干预手段提供了实验证据。当然，研究仍存在未使用β-catenin拮抗剂反向验证、样本量有限等局限，未来可通过扩大样本、结合临床研究进一步深化机制探索。
综上所述，这项研究不仅揭示了电针治疗AD的新机制，更为神经退行性疾病的非药物疗法开辟了富有前景的研究方向。随着精准医学与传统医学的深度融合，电针有望成为AD综合治疗体系中的重要组成部分。
