不对称催化迈向可持续合成的新进展：绿色策略与分子编辑前沿

《ACS Central Science》：Asymmetric Catalysis: Recent Advances toward a More Sustainable Synthesis

本综述系统梳理了不对称催化领域在可持续合成方向的重要突破，涵盖催化剂回收、廉价金属应用、MOFs/COFs限域催化、光/电催化驱动、多催化协同及C–H键官能团化等前沿策略。文章强调通过精准控制催化位点空间排列、利用可再生能源（如光电）以及发展分子编辑等创新手段，显著提升了药物及功能材料合成中的原子经济性与步骤效率，为绿色化学提供了关键理论支撑。

2. 催化剂回收、限域效应与廉价金属的应用

不对称催化可持续发展的重要方向包括提高催化剂的循环利用率、优化活性位点空间排布以及采用低毒性金属。早期研究通过将手性Rh催化剂固载于Merrifield树脂或聚合物载体实现回收，但效率常低于均相体系。近年来，多孔有机聚合物（如手性磷酸CPA锚定于微孔网络）可在Michael加成等反应中稳定循环10次以上。石墨烯氧化物（GO）负载的Mn/Ti-salen配合物通过调控活性中心间距，既能抑制μ-氧桥二聚体失活，又能促进双金属协同氧化，显著提升环氧化和硫醚氧化的对映选择性。此外，铁、铜等廉价金属催化剂快速发展，例如手性铜氢络合物可实现动态动力学拆分，而手性铁配合物通过H–Fe–NH双功能单元实现酮/亚胺的高效不对称氢化。金属有机框架（MOF）与共价有机框架（COF）作为限域催化平台，可通过精确排列手性位点（如Salen配体）实现多种不对称反应（如Nazarov环化、Diels-Alder反应），并展现优异的回收稳定性。

3. 可再生能源驱动与新型工艺的不对称催化方法

光催化和电催化作为绿色能源转化技术，为替代传统化学计量氧化/还原剂提供了新路径。手性金属中心光催化剂（如Meggers开发的Ir(III)/Rh(III)螺旋配合物）兼具光敏剂与手性Lewis酸功能，可实现α-酮烷基化等反应的高对映控制。尽管目前仍依赖贵金属，但有机染料与廉价金属（Co、Ni）光催化剂正在兴起。电催化方面，早期Sharpless不对称双羟基化使用I₂替代K₃Fe(CN)₆作为介质降低毒性；Tanaka团队利用NaCl电解生成ClO^–驱动Mn-Salen催化烯烃环氧化，避免化学计量氧化剂。近年来，钴/镍电催化C–H键官能团化（如Shi课题组的对映选择性脱氢烷基化）通过III/IV/II价态循环实现氧化剂零添加。流动化学与机械化学技术进一步强化过程可持续性：微反应器电催化可精准控制C–H键磺化反应，而球磨机中Cu-双恶唑啉催化Friedel-Crafts烷基化反应无需溶剂且速率显著提升。

4. 多催化协同策略

多催化体系分为接力催化（各步骤独立进行）与协同催化（共享中间体），可大幅提升合成效率。接力催化案例如Merck团队开发的五酶级联反应，以水相体系一步构建HIV治疗药物Islatravir，原子经济性优异。借氢催化与有机催化结合，通过铁-Kn?lker复合物将烯丙醇转化为不饱和醛，再经Hayashi催化剂实现Michael加成/氢化闭环。协同催化中，手性磷酸（CPA）与铁配合物协同激活亚胺与H₂，实现无手性配体的不对称氢化。光催化/手性催化融合策略（如Phipps团队的Minisci反应）通过Ir光催化剂产生α-氨基酸自由基，CPA质子化杂环引导区域与对映选择性C–H键胺化，成功用于药物后期修饰。此类双催化体系可突破传统能垒限制，为铜/镍替代钯催化交叉偶联提供新机遇。

5. 步骤经济性与分子多样性创新

现代合成化学致力于通过催化不对称反应高效构建复杂分子。de la Torre团队通过铜催化逆电子需求Diels-Alder环合作为关键步骤，9步完成天然产物(+)-Lucidumone克级全合成。C–H键官能团化作为步骤经济性核心策略，Baudoin开发的Pd/双功能膦-羧酸配体（L^*）可实现螺烯与环芳烃的轴向/平面手性控制。Rh₂催化卡宾/氮宾插入C(sp³)–H键反应中，C₄对称性手性口袋通过非共价相互作用调控选择性：三取代芳基磺酸酯可实现高能垒非活化C–H键不对称胺化。自由基化学与光催化结合拓展了晚期官能团化边界，Kramer团队利用Cu/Ir双催化体系，通过氢原子转移（HAT）实现药物分子苄位C–H键对映选择性胺化，并可引入¹⁵N同位素标记。分子编辑技术如Bi课题组报道的Rh₂催化吲哚同系化反应，通过卡宾插入/环丙烷重排一步构建含CF₃手性二氢喹啉，展示了原子替换与骨架重构的潜力。

6. 结论

不对称催化通过整合绿色工艺（如可再生能源驱动、流动/机械化学）、创新催化体系（MOF/COF限域、多催化协同）及前沿反应策略（C–H键官能团化、分子编辑），持续推动可持续合成发展。未来需结合生命周期评估（LCA）量化可持续性，并探索人工智能与高通量实验加速手性催化剂设计，以应对生物同手性起源等科学挑战。