《ACS Omega》：Correlation between NFκB Signaling and Na+, K+-ATPase Inhibition in Vincristine-Induced Emotional and Cognitive Comorbidities in Mice: Neuroprotective Potential of 4-PSQ
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本综述系统揭示了化疗药物长春新碱（VCR）通过激活核因子κB（NFκB）信号通路和抑制Na+,K+-ATPase活性诱发情绪认知共病的分子机制，并首次报道硒化合物4-PSQ通过多靶点调控（包括抗氧化、抗炎及调节神经可塑性）有效逆转VCR诱导的神经毒性。研究创新性发现p21基因在雌性小鼠大脑皮层特异性高表达，为性别差异性神经损伤提供了新证据，为化疗相关性认知功能障碍（chemo-brain）的临床干预提供了潜在治疗策略。
引言
长春新碱（Vincristine, VCR）作为广泛应用的化疗药物，在抑制肿瘤增殖的同时会引发持续性神经毒性，导致癌症幸存者出现认知功能障碍和情绪障碍，即"化疗脑"（chemo-brain）现象。本研究聚焦VCR诱导神经毒性的分子机制，重点探讨核因子κB（NFκB）信号通路激活与Na+,K+-ATP酶活性抑制的关联性，并评估新型硒化合物7-氯-4-（苯硒基）喹啉（4-PSQ）的神经保护潜力。
行为学实验结果
在动物行为学层面，VCR处理显著损害小鼠的短期记忆（STM）和长期记忆（LTM），表现为物体识别任务中对新物体的探索偏好降低（雄性下降55%，雌性48%）。同时，VCR诱导明显的抑郁样行为（悬尾试验中雄性不动时间增加97%）和焦虑样行为（高架十字迷宫开放臂停留时间雄性减少53%），而4-PSQ治疗可有效逆转这些行为异常。值得注意的是，所有行为学改变均未伴随运动能力异常，排除了运动功能障碍对结果的干扰。
分子机制研究
在分子层面，VCR显著抑制大脑皮层、脊髓和小脑的Na+,K+-ATP酶活性（雄性最高抑制78%），该酶对维持神经元静息电位和神经递质释放至关重要。同时，VCR引起NFκB基因表达显著上调（雌性大脑皮层升高135%），提示神经炎症通路激活。特别值得关注的是，p21 mRNA表达仅在雌性小鼠大脑皮层特异性升高（50%），表明性别特异性分子应答的存在。
相关性分析
皮尔逊相关性分析揭示了性别差异化的机制偏好：在雄性小鼠中，行为学异常与Na+,K+-ATP酶抑制呈强正相关（r≈0.7-1），而雌性小鼠则更显著表现为NFκB表达升高与认知情绪障碍的相关性。这种性别特异性机制为理解化疗神经毒性的个体差异提供了新视角。
4-PSQ的神经保护作用
4-PSQ展现出多靶点治疗优势：一方面通过调节Na+,K+-ATP酶活性恢复神经元兴奋性，另一方面通过抑制NFκB通路减轻神经炎症。其药理作用涉及抗氧化、调节谷氨酸能/GABA能系统及促进神经细胞粘附分子（NCAM）表达等多种机制，从而协同改善突触可塑性和记忆巩固过程。
讨论与展望
本研究首次建立了VCR神经毒性中NFκB信号通路、Na+,K+-ATP酶功能抑制与情绪认知共病的因果关系，并验证了4-PSQ的干预价值。未来研究应聚焦于4-PSQ的精确分子靶点鉴定、药代动力学优化及剂型改良，为推动其临床应用奠定基础。该成果为缓解化疗相关神经系统并发症提供了新的理论依据和治疗策略。
