孕期空气污染物暴露与儿童自闭症谱系障碍风险的全国性队列研究：聚焦黑碳的独立效应

《Environmental Epidemiology》：Associations of gestational maternal urinary concentrations of individual and mixtures of parabens with cognition in 7.5-month-old infants

本研究基于丹麦全国队列数据，首次在低污染环境中证实产前暴露于细颗粒物（PM2.5）、黑碳（BC）和二氧化氮（NO2）均会显著增加儿童自闭症谱系障碍（ASD）风险，并通过双污染物模型揭示BC的独立致病作用。研究进一步识别高龄产妇子代为易感人群，为空气污染物特异性神经发育毒性机制研究与精准防控提供关键流行病学证据。

　　

研究背景与意义

自闭症谱系障碍（ASD）作为以社交互动障碍和刻板行为为特征的神经发育性疾病，其全球发病率持续上升，目前约1%儿童受累。尽管遗传因素作用明确，环境暴露特别是胎儿神经发育关键期的污染暴露日益受到关注。空气污染作为首要环境健康风险因素，除呼吸系统、心血管疾病外，近年研究提示其与神经退行性疾病及神经发育障碍存在关联。黑碳（BC）作为“超级污染物”，不仅对气候变化产生强效驱动，更可能通过血脑屏障侵入脑组织诱发神经炎症与氧化应激，这些机制与ASD病理生理过程高度重合。然而，当前针对BC与ASD关联的研究多局限于高污染区域，且缺乏对PM_2.5混杂效应的控制，低暴露地区（如丹麦）的流行病学证据尤为稀缺。

研究设计与方法

本研究纳入1990-2004年丹麦出生的850,361名活产婴儿，通过丹麦患者登记系统追踪ASD诊断至15岁。利用丹麦欧拉半球模型/城市背景模型（DEHM/UBM）系统，以1×1 km²分辨率估算产前PM_2.5、BC和NO₂暴露水平，并采用广义线性混合模型（含市政层级随机截距）分析污染物与ASD的关联。模型调整性别、出生年份、母亲年龄、产次、国籍、教育及收入等混杂因素，并通过双污染物模型解析BC独立于PM_2.5的效应。

主要研究发现

单污染物模型显示，PM_2.5（OR=1.04 per 2.8 μg/m³）、BC（OR=1.05 per 0.3 μg/m³）和NO₂（OR=1.15 per 8 μg/m³）每四分位距增加均显著提升ASD风险。双污染物模型中，BC（OR=1.05）与NO₂（OR=1.17）在调整PM_2.5后效应依然稳健，而PM_2.5关联性减弱，提示BC可能携带比PM_2.5更具特异性的神经发育毒性成分。暴露-反应曲线显示ASD风险随PM_2.5与NO₂浓度呈近似线性上升，BC则在较高浓度区间斜率加剧。

亚组分析揭示重要效应修饰作用：PM_2.5对男童（OR=1.08）与高龄产妇（≥35岁）子代（OR=1.09）风险增幅更显著。值得注意的是，以5岁前早发ASD为终点时，NO₂关联强度（OR=1.35）显著高于15岁终点，提示产前污染暴露可能优先驱动重症或早发型ASD。2000年后出生队列中污染物-ASD关联增强，反映诊断实践变迁或暴露模式改变的潜在影响。

机制与讨论

BC的独立效应可能源于其多孔结构对多环芳烃等有毒物质的吸附能力，以及通过嗅神经或血脑屏障直接入脑的特性。动物实验证实柴油颗粒物可诱发类似ASD的神经行为异常，组织学研究亦在认知障碍患者脑内检出BC沉积。高龄产妇子代易感性增强可能与胎盘功能变化、氧化应激水平升高等生理状态相关，而男童特异性敏感机制或与氧化损伤性别差异有关。但诊断偏差（女童ASD识别不足）可能部分掩盖真实关联。

研究局限与展望

地址模型未能捕捉个体活动模式与室内暴露，且缺乏妊娠 trimester 特异性暴露窗口分析。尽管丹麦医疗系统可降低社会经济因素造成的诊断偏倚，但未记录初级医疗机构评估可能遗漏轻症病例。未来需结合移动监测、生物标志物及遗传数据，深化关键暴露窗口识别、污染物混合效应及基因-环境交互作用研究。

结论与公共卫生意义

本研究首次在低污染环境下证实BC与ASD的独立关联，为针对性的空气污染防控提供新靶点。结果强调将BC纳入监管体系对降低ASD疾病负担的重要性，尤其需关注高龄孕妇等高风险人群的产前防护。