《Particuology》：Model-based crystallization strategy of viscous systems for biomass crystal production with anti-caking function
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本研究针对高粘度水溶液中生物质化学晶体易结块问题，提出两阶段定制化结晶策略，结合温度与湿度模型实现结晶-结块闭环控制，使GDL晶体D50从414μm增至486μm，抗结块性能提升至48天，设计效率提高一个数量级。
宋高龙|童莉|孟凌笛|宋林进|张雷达|赵伟|吴松谷|陈明阳|李明轩|龚俊波
天津大学化学工程与技术学院化学工程国家重点实验室，天津，300072，中国
摘要
在高粘度水溶液中分离生物质化学晶体长期以来一直是生物质精炼领域的一个主要挑战。不适当的结晶策略会导致制备的生物质容易结块并随后变质。为了解决这一挑战，我们开发了一种针对粘性系统的定制模型基两阶段结晶策略，用于生产抗结块的生物基衍生物晶体。第一阶段侧重于成核，以在粘性溶液中制备分散性良好的晶种；第二阶段则抑制成核，以控制晶体产品的尺寸。同时，我们将温度控制的结晶动力学模型与湿度驱动的结块模型相结合，开发了一个结晶-结块反馈调节框架，能够根据预定义的抗结块目标直接生成最优结晶路径。在葡萄糖内酯（GDL）的结晶过程中，与之前的抗结块结晶策略相比，本研究开发的粘性系统结晶策略所得到的晶体D50从414微米增加到486微米，晶体产品与目标粒度的偏差从17.2%降低到2.8%。抗结块性能从27天提高到了48天，设计效率也提高了一个数量级。
引言
高附加值精细化学品的生产通常伴随着大量不可再生能源的消耗和环境污染，而生物质化学品的开发可以有效减少不可再生能源的消耗并解决环境问题[1]、[2]。生物质化学品是指以生物质为原料或通过生物制造获得的化学品[3]。根据Antar等人的综述，在过去十年中，中国可以生产12亿吨上游生物质材料（如各种谷物、残渣等）[4]，而欧洲地区在未来十年内可以达到9亿吨。大规模的生物质化学品精炼对循环经济和可持续环境具有重要意义[5]。结晶作为一种绿色低碳分离技术，在生物质化学品精炼中具有巨大潜力，因为它对能源消耗和产品质量有积极影响[6]、[7]。然而，近年来的许多研究表明，相当比例的生物质化学晶体对环境湿度非常敏感。例如，葡萄糖内酯（GDL）等生物质晶体即使在相对温和的湿度循环条件下也容易严重结块，这是因为它们具有高溶解性和水解性，这促进了快速形成晶体桥。此外，结晶母液的粘度问题使得结晶过程难以控制，导致产品质量较差，进一步引发结块问题。
晶体结块是由于在动态湿度条件下发生的循环溶解-再结晶过程，最终导致固体桥的形成，使单个离散颗粒聚集在一起形成结块[8]、[9]、[10]。一旦发生结块，唯一的解决办法是机械粉碎；然而，粉碎会导致产品高端质量的完全丧失，并且还会导致2-10%的产量损失[11]、[12]。研究人员提出了各种针对晶体产品的抗结块策略，例如添加抗结块剂或干燥剂[13]。这些方法不可避免地引入了外来杂质并损害了生物质化学晶体的质量[14]、[15]。降低堆叠高度以减少对晶体的机械应力也有助于抗结块，但对于对湿度极其敏感的生物质化学晶体来说效果不佳[8]。从产品中筛选出细小颗粒可以有效防止结块，但对于高附加值的生物质化学晶体来说，这会降低整体产量并导致更高的经济损失。
晶体结块的根本原因是晶体质量不佳。只有通过调节上游结晶过程，生产出粒径均匀且形态可控的晶体，才能从源头上避免结块[16]、[17]、[18]。因此，有许多研究报告致力于改进结晶过程，以优化晶体形态和粒径分布（PSD），从而提高抗结块性能。模型开发是优化结晶过程的宝贵工具。与工作量较大的正交实验相比，模型可以最小化时间和材料需求，并基于对结晶和结块复杂过程的理论理解提供最优解决方案[19]。许多研究对结晶产品的优化和晶体抗结块设计进行了精确建模[20]。但同时，一些学者也指出，在实现高质量抗结块晶体方面，基于模型的闭环控制面临巨大挑战[21]。基于此，在我们之前的工作中，我们提出了通过PSD调节来增强过硫酸铵晶体抗结块性能的定量关联[22]。这表明结晶过程参数可以直接定量地调节抗结块性能，实现了结晶和结块的闭环设计。然而，当应用于高粘度水溶液中的生物质化学品结晶时，这种方法存在关键限制。主要问题有三点：(1)晶种问题：高质量的晶种是控制晶体主要粒径等关键指标的最重要手段，但在高粘度系统中，晶种无法完全分散。目前没有适用于粘性系统的优质晶种[18]、[23]。(2)动力学问题：在传统的水盐系统和大多数活性药物成分（API）系统中，过饱和度是结晶动力学的主要驱动力。然而，对于高粘度水溶液中的生物质化学品，结晶动力学受粘度和温度的共同影响[24]。因此，在这种条件下准确确定二次成核阈值（SNT）[25]、[26]（通常通过原位粒子监测技术），并随后通过引入晶种在该范围内操作，已成为生产高质量晶体的成熟策略（例如葡萄糖、海藻糖）和生物质衍生系统[27]、[28]。(3)过程问题：在粘性生物质溶液中，混合效率低下会导致晶种和溶质的分布不均匀。这种现象容易产生局部高过饱和区域，从而引发爆炸性成核和晶体聚集，最终威胁系统稳定性并可能导致结晶器堵塞。尽管DEM-CFD等模型可以详细描述非球形颗粒的聚集过程，但它们对设计获得单分散生物质颗粒的结晶过程的直接指导仍然有限[29]、[30]。这些问题导致了结晶和结块的闭环设计，在应用高粘度水溶液中的生物质化学品结晶时仍存在挑战（温度曲线难以匹配晶体生长，从而无法控制晶体产品的粒径和形态）。据我们所知，对于粘性生物质化学晶体的抗结块生产方案仍然停留在在结晶过程中添加添加剂或在储存过程中添加抗结块剂的阶段。迫切需要开展研究工作，为这些复杂系统制定有针对性的控制策略[31]、[32]。
以葡萄糖内酯（GDL）作为模型物质，这是一种广泛用于乳蛋白凝聚的生物质化学品[33]、[34]，本研究旨在开发特定于生物质化学品粘度的技术，以提高晶体的抗结块性能，从而能够在不添加任何添加剂的情况下直接生成基于预定义的抗结块持续时间目标的最优结晶过程。首先，引入了一种基于晶体桥生长理论的湿度敏感型结块预测模型。计算并验证了GDL晶体的临界结块天数。针对问题I，本研究创新地在单个结晶器内实施了多阶段进料策略，实现了高度分散和均匀的晶种制备，有效解决了粘性介质中的晶种分散问题，同时大幅减少了晶种消耗。对于问题(II)和(III)，开发了一种针对粘性结晶的冷却结晶过程模型，包括准确测量二次成核阈值（SNT）和精确拟合结晶动力学，成功抑制了冷却结晶过程中的不希望出现的成核现象。通过精确调节结晶过程，建立了结晶动力学与结块倾向之间的定量关联，该方法直接生成了延长抗结块持续时间的最优处理路径，从而实现了对高粘度水溶液中生物质化学晶体结晶-结块过程的闭环控制。
实验设备和设施
葡萄糖内酯（GDL）由山东富阳生物科技有限公司提供，未经进一步纯化直接使用。实验室制备的蒸馏去离子水的电导率低于0.5 μs·cm^-1。使用Mastersizer 3000（Malvern Instruments Ltd.，英国）测量晶体尺寸分布。通过振动筛分机（Retsch AS 200）对产品进行筛分，获得了具有定义好的粒径分布（PSD）的晶体。
晶种参数的收集
假设系统内晶体分布均匀，吸取一定体积的浆液并过滤，以获取每个晶种参数。然后评估所得晶种颗粒的粒径分布和晶体质量。
结块常数项
CSC模型所需的结块常数项可以通过将临界结块周期与已知的中位粒径（D50）相关联来确定。此外，临界结块周期与D50的四次方之间的关系也需要考虑。
结论
本研究提出了一种适用于高粘度水溶液中生物质化学品结晶的策略，旨在解决由于缺乏适当的结晶策略而导致的严重晶体结块问题。提出了一种针对粘性溶液结晶的单一结晶器两阶段结晶策略。
CRediT作者贡献声明
龚俊波：资源获取、资金筹集、概念构思。
李明轩：写作——审稿与编辑、初稿撰写、监督、项目管理、概念构思。
童莉：验证、方法学研究、数据分析、数据整理。
宋高龙：写作——审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学研究、数据分析、概念构思。
宋林进：验证、研究。
孟凌笛：验证，
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（项目编号：22378303）、天津青年科技人才项目（项目编号：QN20230220）以及海河可持续化学转化实验室的财政支持。
