抑制硫胺素转运体2与JAK2的Fedratinib：探索其如何通过调节基因表达与氨基酸利用来抑制人颈部来源脂肪细胞的产热激活

《Frontiers in Endocrinology》：Thiamine transporter 2 and Janus kinase 2 inhibitor, fedratinib suppresses thermogenic activation of human neck area-derived adipocytes

本文系统探究了JAK2与硫胺素转运体2（ThTr2）的双重抑制剂fedratinib如何影响人颈部来源（皮下与深部）脂肪细胞的产热功能。研究表明，fedratinib通过抑制ThTr2，不仅阻断了关键产热标志物（如UCP1、TGM2、ID1）的表达上调和UCP1依赖的质子漏呼吸，还改变了转录组谱，下调了与棕色/米色脂肪细胞分化、白介素信号、JAK/STAT通路及NAD+补救合成等相关的基因。同时，它抑制了谷氨酸转运体1（GLT1）和L型氨基酸转运体2（LAT2）的表达，从而减少了氨基酸的消耗。临床数据分析进一步揭示，人白色脂肪组织中ThTr2的高表达与更健康的代谢表型（如更低的BMI、胰岛素抵抗、血脂水平）正相关。这些发现阐明了fedratinib通过干扰硫胺素代谢、基因表达调控和底物利用来抑制脂肪细胞产热的新机制，为理解ThTr2在代谢健康中的关键作用提供了新见解。

　　

脂肪组织不仅是能量储存器官，更是调控胰岛素敏感性、产热和内分泌信号的关键代谢活跃器官。哺乳动物拥有白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT），后者富含线粒体和解偶联蛋白1（UCP1），能够通过非颤抖产热消耗能量。产热激活的脂肪细胞需要消耗大量营养物质，包括硫胺素（维生素B₁）。硫胺素主要通过硫胺素转运体（ThTr）家族进入细胞。本研究聚焦于fedratinib，一种已知的Janus激酶2（JAK2）抑制剂，后来被发现也能强力抑制ThTr2。先前研究表明，fedratinib能降低脂肪细胞的产热能力，但其潜在的分子机制尚不明确。

本研究首先利用公开的单细胞RNA测序数据和脂肪组织知识门户（Adipose Tissue Knowledge Portal）进行分析，发现编码ThTr2的基因SLC19A3在人体BAT和WAT的脂肪细胞簇中特异性富集表达，凸显了其在脂肪细胞功能中的潜在重要性。

为了探究fedratinib的作用机制，研究人员从人体皮下（SC）和颈部深部（DN）脂肪组织分离并分化出原代脂肪细胞，并用二丁酰环磷酸腺苷（db-cAMP）模拟肾上腺素能刺激（即产热激活），同时施加fedratinib进行处理。

研究发现，fedratinib显著阻碍了db-cAMP诱导的关键产热标志物UCP1、PGC1α和DIO2在mRNA和蛋白水平的上调。更重要的是，Seahorse细胞能量代谢分析显示，fedratinib抑制了db-cAMP刺激的最大呼吸能力和质子漏呼吸（反映UCP1依赖性产热），这表明ThTr2的抑制损害了脂肪细胞的产热能力。

为了全面了解fedratinib的影响，研究者进行了批量RNA测序分析。结果显示，在db-cAMP刺激下，fedratinib分别下调了SC和DN来源脂肪细胞中40个和41个基因的表达。通路富集分析表明，这些下调的基因参与了多种生物学通路，包括棕色和米色脂肪细胞分化的转录调控、白介素信号传导、烟酰胺补救途径以及白介素-12刺激后的JAK/STAT信号通路基因与蛋白表达。值得注意的是，fedratinib还抑制了新近发现的产热相关基因，如转谷氨酰胺酶2（TGM2）和DNA结合抑制因子1（ID1）的表达。此外，烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）的表达也因fedratinib处理而下降。

研究进一步发现，fedratinib影响了氨基酸的代谢。RNA测序数据显示，编码谷氨酸转运体1（GLT1）的SLC1A2基因表达降低。代谢组学分析证实，fedratinib减少了脂肪细胞在肾上腺素能刺激下对谷氨酰胺、精氨酸、甘氨酸等多种氨基酸的消耗。同时，依赖葡萄糖和氨基酸的埃托莫西（etomoxir）抵抗性呼吸也在DN脂肪细胞中被fedratinib抑制。此外，L型氨基酸转运体2（LAT2，由SLC7A8编码）的表达上调也被fedratinib所阻断，而LAT1、LAT3、LAT4的表达未受影响。这些结果表明，fedratinib通过下调GLT1和LAT2，限制了产热脂肪细胞对氨基酸的摄取和利用。

最后，研究将ThTr2的表达与临床代谢健康指标进行了关联分析。利用人类腹部皮下WAT的大规模转录组和蛋白质组数据，发现SLC19A3在mRNA和蛋白水平的表达与身体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、胰岛素、血糖、甘油三酯等呈负相关，而与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇等有益指标呈正相关。此外，与肥胖个体（BMI ≥30 kg/m²）相比，非肥胖个体（BMI <30 kg/m²）的WAT中ThTr2表达更高。在四个减肥干预（包括饮食和减重手术）的纵向队列中，成功减重后WAT中ThTr2的表达量均有所上升。这些临床数据强有力地表明，脂肪细胞中高表达的ThTr2是代谢和脂肪组织健康的一个潜在分子标志物。

综上所述，本研究表明，fedratinib通过抑制ThTr2，从多个层面阻断了人颈部来源脂肪细胞的产热激活：1. 直接抑制关键产热基因和蛋白的表达；2. 改变涉及脂肪细胞分化、免疫信号和代谢调节的转录组程序；3. 减少氨基酸转运体的表达，从而限制产热所需的底物供应。这些发现不仅揭示了fedratinib抑制产热的新机制，也凸显了ThTr2介导的硫胺素代谢在维持脂肪细胞功能和全身代谢健康中的核心作用，为未来针对该通路的代谢性疾病治疗策略提供了新的思路。