《Frontiers in Neurology》：Abnormal intrinsic brain functional network dynamics in patients with postherpetic neuralgia
编辑推荐：
本研究首次结合滑动时间窗分析与图论方法，揭示了带状疱疹后神经痛（PHN）患者大脑动态功能连接状态的时序异常与拓扑结构改变。研究发现，相较于健康对照，PHN患者在强连接状态下的驻留比例显著降低，在中间连接状态下驻留比例和时长显著增加，提示其大脑功能整合与分离的灵活性受损。同时，患者在状态I下右侧缘上回的节点中介中心性升高，左侧颞横回的节点度中心性降低，且前者与病程呈正相关。这些发现为理解PHN的中枢病理生理机制提供了从动态功能连接视角的新见解，强调了大脑功能网络动态特性在慢性疼痛形成中的关键作用。
引言
带状疱疹后神经痛（Postherpetic Neuralgia, PHN）是一种慢性神经病理性疼痛综合征，表现为持续的放电样痛、灼痛或刺痛，是带状疱疹最常见且最难治疗的并发症。其不仅严重影响患者的生活质量，也给社会带来巨大的经济负担。然而，PHN的中枢发病机制尚不完全清楚，临床疗效不尽人意。近年来，功能性磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）技术的发展为探索慢性疼痛，特别是神经病理性疼痛的中枢机制提供了有力工具。以往关于PHN的研究多聚焦于静态功能连接（static Functional Connectivity, sFC），但越来越多的证据表明，大脑的功能活动和连接在扫描过程中并非静态，而是高度动态变化的。动态功能连接（dynamic Functional Connectivity, dFC）分析能够捕捉大脑连接随时间变化的特征，为深入理解疾病的病理生理机制提供了新视角。本研究旨在运用基于血氧水平依赖的静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI），结合滑动时间窗分析和图论方法，探究PHN患者大脑动态功能连接状态的时序特征及其功能网络的拓扑结构特性，以期从功能动力学角度理解PHN的中枢病理生理变化。
材料与方法
本研究在川北医学院附属医院招募了23名PHN患者、45名带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）患者以及27名人口学资料匹配的健康对照（Healthy Controls, HC）。所有参与者均接受了rs-fMRI扫描。采用滑动时间窗分析法（窗宽30个重复时间TR，步长1个TR）和K均值（K-means）聚类分析，识别三组受试者动态功能连接（dFC）的变异模式，将大脑网络状态分为三类。使用图论方法（Graph-Theoretical Approach）研究大脑功能网络的拓扑结构，计算全局属性（如全局效率、局部效率、小世界属性）和节点属性（如节点局部效率、节点聚类系数、节点度中心性、节点中介中心性）。采用置换检验（permutation tests）和错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正进行组间统计学比较，并分析网络指标与临床数据（如数字评定量表NRS评分、病程）的相关性。
结果
人口学与临床特征
最终纳入分析的受试者包括18名PHN患者、37名HZ患者和27名HC。三组在年龄和性别上无显著差异。PHN组的NRS评分和病程均显著高于HZ组。
动态功能网络的特征
所有受试者在rs-fMRI扫描期间均表现出三种动态功能连接状态：状态I为强连接状态（发生频率36.52%）；状态II为稀疏连接状态（发生频率57.24%）；状态III为中间模式（发生频率6.24%）。与HC组相比，PHN组在状态I中所占的窗口比例（Fractional Windows, FW）显著降低，而在状态III中的FW显著升高。同时，PHN组在状态III中的平均驻留时间（Mean Dwell Time, MDT）也显著长于HC组。三组之间在状态转换的总次数上无显著差异。在各状态下，PHN、HZ和HC三组之间的大脑网络也未观察到组间差异。
大脑网络的动态拓扑特性
研究发现，在状态I下，与HC组相比，PHN患者右侧缘上回（right supramarginal gyrus）的节点中介中心性（nodal betweenness centrality）显著升高，而左侧颞横回（left transverse temporal gyrus）的节点度中心性（nodal degree centrality）显著降低。三组在全局效率上未观察到显著差异。
相关性分析
研究发现，在状态I下，PHN患者右侧缘上回的节点中介中心性与病程呈正相关。其余指标与PHN及HZ患者的病程、NRS评分之间未发现显著相关性。
讨论
本研究从dFC角度探讨了PHN和HZ患者动态功能网络的时序特征和拓扑特性。主要发现包括：首先，所有参与者均表现出三种反复出现的dFC连接状态。PHN患者与HC相比，在强连接状态I中的发生比例降低，在中间连接状态III中的发生比例和平均驻留时间均增加。这表明PHN患者大脑在信息整合与功能分离的灵活性上可能存在障碍，更难切换到其他功能状态，导致了功能整合失调。其次，在状态I下，PHN患者右侧缘上回的节点中介中心性升高，左侧颞横回的节点度中心性降低。节点中介中心性反映了节点在网络信息传递中的枢纽作用，其升高提示右侧缘上回在PHN的发病机制中可能扮演了重要角色，该脑区参与疼痛的认知评估，并与共情和情绪识别有关。而节点度中心性的降低则反映了该节点与网络中其他节点的直接连接数量减少。左侧颞横回是听觉网络的重要组成部分，其在PHN患者中的异常提示患者的听觉信息处理功能可能受损，反映了慢性疼痛患者感觉相关网络内部及之间的调节异常。此外，右侧缘上回的节点中介中心性与病程的正相关性进一步表明，该脑区的改变可能在PHN疼痛慢性化的早期即已发生并参与其中。
研究的局限性
本研究存在一些局限性。首先，目前对PHN的定义尚无共识，本研究采用了较为激进和传统的定义（皮疹愈合后疼痛持续>1个月），而非更广泛接受的定义（疼痛持续<1个月为急性疱疹性神经痛，<3个月为亚急性疱疹性神经痛，>3个月为疱疹后神经痛）。定义的差异可能影响研究结果。未来研究应扩大样本量，并将PHN组进一步分层。其次，尽管本研究的动态功能连接分析参数基于前人研究确定，但其结果的可靠性和可重复性仍需进一步验证。未来应使用不同的分析参数（如不同的滑动窗长、步长和K均值聚类数）进行验证分析。最后，本研究采用了基于解剖自动标记图谱（Anatomical Automatic Labeling atlas, AAL）的滑动窗口方法，未来应通过其他方法（如独立成分分析）验证这些结果。
结论
本研究从动态功能连接的视角，聚焦于PHN患者大脑功能连接时序特征的变异。通过K均值聚类分析，将PHN患者的大脑网络模式归类为三种状态，并发现PHN患者在强连接状态下的发生比例降低，在中间连接状态下的发生比例和平均驻留时间升高。此外，通过图论分析发现PHN患者部分脑区的节点属性发生改变，且与病程相关。这些发现有助于更深入地理解PHN疼痛的中枢机制，并进一步强调了功能网络动态特性在PHN病理生理学中的关键作用。
