《Frontiers in Immunology》：HBV reactivation during immunotherapy for hepatocellular carcinoma: risk factors and clinical management
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这篇综述深入探讨了肝细胞癌（HCC）治疗中乙型肝炎病毒（HBV）再激活（HBVr）这一严峻临床挑战。文章系统梳理了HBVr的病毒学基础、风险因素（涵盖手术、局部消融、化疗、放疗、靶向及免疫疗法等多种治疗）及其免疫病理机制，强调了共价闭合环状DNA（cccDNA）的关键作用。同时，综述评估了HBVr对治疗中断、肝损伤及患者预后的负面影响，并详细阐述了基于筛查、风险分层、预防性抗病毒治疗（如核苷（酸）类似物NAs）和多学科协作的循证管理策略。最后，展望了未来通过新型疗法（如siRNA、细胞疗法）实现功能性治愈的前景。
乙型肝炎病毒（HBV）再激活（HBVr）是肝细胞癌（HCC）患者，尤其是在接受免疫治疗等现代抗癌疗法时，面临的一种严重且可能危及生命的并发症。尽管抗病毒预防和风险分层策略不断进步，HBVr仍然会损害治疗效果和生存结局。本文旨在梳理当前证据，探讨其危险因素、临床影响及管理策略。
乙型肝炎病毒再激活（HBVr）与肝细胞癌（HCC）发展的生物学机制
HBV的持久性根植于其共价闭合环状DNA（cccDNA）的非凡稳定性。cccDNA如同一个微型染色体，潜伏于受感染肝细胞的细胞核内，是所有病毒RNA转录的主要模板。它的持续存在使得病毒能够逃避免疫清除和现有抗病毒药物的攻击，形成了一个长期的病毒储存库。宿主免疫反应，特别是病毒特异性的CD8+T细胞和针对乙肝表面抗原（HBsAg）的中和抗体，是维持病毒潜伏状态的关键。当抗癌治疗（如免疫抑制剂、靶向药物）引起的免疫抑制打破这种脆弱的平衡时，就会导致HBVr。例如，皮质类固醇在抑制T细胞功能的同时，也可能暂时抑制病毒转录；而抗CD20单克隆抗体则会削弱针对HBV的中和抗体产生。值得注意的是，旨在恢复抗肿瘤免疫的免疫检查点抑制剂（ICIs），如PD-1/CTLA-4抑制剂，可能以一种非抗原特异性的方式逆转T细胞耗竭，从而意外破坏对HBV的免疫控制，甚至在既往已缓解或隐匿性感染的患者中引发病毒反弹。HBVr导致的肝损伤主要源于免疫恢复后的剧烈炎症反应，类似于免疫重建炎症综合征（IRIS），而非病毒的直接细胞病变效应。HBVr通过病毒DNA整合、病毒蛋白（如HBx、PreS/S突变体）的致癌作用以及慢性炎症微环境，与HCC的发生发展存在多方面的相互作用，可能加速HCC进展并导致更差的生存预后。
肝细胞癌（HCC）治疗中HBV再激活（HBVr）的临床流行病学与危险因素
HBVr的发生率因治疗方案、患者基础状况和监测方案的不同而有很大差异。在HCC治疗中，多种疗法均被证实是HBVr的危险因素。
肝切除术和局部消融治疗
肝切除术是HBVr的显著危险因素，研究报告的再激活率在2.9%到40.8%之间波动，多数大规模研究报道的比率在14%至21.5%之间。局部消融治疗，如射频消融（RFA）和经皮乙醇注射，风险相对较低但依然存在，报道的再激活率一般在0%到11.6%之间。肝切除术的较高风险可能归因于更大的肝实质损失、手术应激和相关的免疫抑制。
化疗和放疗
经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）等化疗方案是明确的危险因素。TACE相关的再激活率报告范围很广，从4.3%到38.9%不等。HAIC的风险也很高，一项研究显示在治疗开始后三个月内再激活率可达30.2%。放疗（包括三维适形放疗等）也构成明确风险，研究报告的再激活率在12.7%至24.6%之间。这些治疗引起HBVr的机制与治疗诱导的免疫抑制和炎症反应有关。
靶向治疗和免疫治疗
在靶向药物中，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如索拉非尼）与HBVr风险相关，报告率从0%到30%不等，差异较大。相比之下，免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs，如抗PD-1/PD-L1药物），观察到的再激活风险相对较低，大多数大型队列研究报告的比率在0%到9.7%之间，许多研究低于5%。这种相对较低的风险可能与ICIs恢复抗病毒免疫的机制有关，但仍有引发免疫重建相关肝炎的风险。
联合治疗
联合治疗方案，特别是那些结合了ICIs、TKIs和局部治疗（如HAIC）的方案，带来了更复杂的风险状况。报告显示，联合治疗的再激活率通常更高，范围在10%到20%之间。例如，TKIs联合抗PD-1治疗的再激活率可达21.3%，而HAIC联合乐伐替尼和抗PD-1方案的报告率为7.5%。即使在使用恩替卡韦预防的情况下，HAIC+TKIs+ICIs的三联疗法仍观察到14.3%的再激活率，凸显了完全控制风险的挑战。缺乏适当的抗病毒预防是HBVr最重要且可改变的危险因素。
HBV再激活（HBVr）对肝细胞癌（HCC）免疫治疗的影响
HBVr会显著影响接受免疫治疗的HCC患者的预后。再激活可引发肝炎发作，导致肝功能恶化，并迫使抗癌治疗中断，从而损害疾病控制。研究显示，发生HBVr的患者总生存期（OS）更差。例如，一项联合治疗的研究中，发生HBVr的患者中位OS为13.2个月，而未发生者为20.5个月。另一项研究也证实，再激活与中位OS降低（23个月 vs 36个月）和更短的无进展生存期相关。风险受具体免疫治疗方案调节，联合策略通常比单药疗法具有更高的再激活风险。尽管如此，有效的管理策略，特别是预防性使用核苷（酸）类似物（NAs），可以大幅降低风险。一项大型研究表明，在接受抗病毒预防的HBsAg阳性患者中，再激活率仅为0.4%，而未治疗者为6.4%。对于尽管预防仍发生突破性再激活的患者，优化抗病毒治疗（如换用或加用替诺福韦艾拉酚胺TAF）可以改善结局。
肝细胞癌（HCC）患者HBV再激活（HBVr）的最新管理框架
当前的管理遵循基于风险的适应策略，核心步骤包括普遍筛查、风险分层、预防性抗病毒治疗和长期监测。
首先，在开始任何免疫抑制或局部治疗前，应对所有HCC患者进行普遍的HBV血清学筛查，包括HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以准确识别感染状态。在此基础上，根据计划治疗方案和基线血清学标志物对患者进行风险分层。高风险方案（再激活率>10%）包括某些细胞毒性化疗、B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）以及联合免疫疗法，必须进行预防性抗病毒治疗。中风险方案（再激活率1-10%）包括ICIs单药或TACE，通常也推荐预防，但部分选择性患者可考虑加强监测。低风险方案（如局部放疗）通常只需常规监测。
对于中高风险患者，应在开始免疫抑制治疗前立即启动高耐药屏障的核苷（酸）类似物（NAs）预防，如恩替卡韦、替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。预防治疗应持续至免疫治疗结束后一段时间（多数药物至少6个月，B细胞耗竭剂需12个月或更长）。治疗期间及结束后，需进行长期监测，建议在活动性免疫抑制期间每3-4周，之后定期监测HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，以便早期发现病毒学突破并调整治疗。多学科协作对于优化患者结局至关重要。
未来展望与结论
未来管理HBVr需要更精确的风险预测工具，整合宿主遗传因素、病毒基因型变异和定量抗-HBc抗体滴度等新型生物标志物，如HBV RNA、前基因组RNA和乙肝核心相关抗原（HBcrAg）。长期目标是超越病毒抑制，实现功能性或完全治愈。下一代抗病毒方法，如利用CRISPR-Cas9基因编辑、转录沉默或表观遗传调控来破坏cccDNA，正在积极研究中。此外，将靶向HBx的siRNA与编码IL-12的质粒共同递送的联合系统，显示出抑制HBV复制、逆转病毒介导的免疫抑制和恢复抗病毒免疫的潜力。针对免疫治疗，开发能够同时靶向肿瘤和病毒抗原的HBV特异性细胞疗法（如CAR-T、TCR-T细胞，例如SCG101）是另一个前沿方向。随着联合疗法在HCC中日益广泛应用，需要针对这些复杂方案制定个体化的监测和预防措施。从全球健康角度看，在资源有限的高流行地区推广筛查和确保高耐药屏障NAs的可及性至关重要。未来的临床试验应纳入统一的HBV筛查和标准化的预防方案，并使用明确的终点（如病毒学再激活、临床肝炎发作）来提高结果的可比性和普适性。总之，通过协同科学和公平实施，我们有望消除HBVr这一有效癌症治疗的障碍，改善HBV相关HCC患者的生存结局。
