《Frontiers in Immunology》：Obstructive sleep apnea as a modifier of endocrine toxicities associated with immune checkpoint inhibitors in lung cancer
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本综述聚焦阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与肺癌免疫治疗内分泌毒性的相互作用机制。文章系统阐述OSA相关间歇性低氧（IH）通过激活HIF-1α/NF-κB通路促进PD-L1表达和Th17/Treg失衡，从而放大免疫检查点抑制剂（ICI）引发的内分泌不良反应（irAEs）。提出对OSA进行筛查和持续正压通气（CPAP）治疗可能优化肺癌患者免疫治疗策略的创新视角。
1 引言
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）作为常见睡眠障碍，以夜间反复发作的上气道塌陷为特征，引发间歇性低氧（IH）和睡眠碎片化。其病理生理机制涉及肥胖、颅面异常等多因素交互作用，导致交感神经激活、氧化应激和系统性炎症反应。近年研究发现OSA与肺癌（LC）存在潜在关联：大规模流行病学数据显示OSA患者肺癌发病率显著升高，且夜间低氧程度与肺癌进展速度、生存期缩短独立相关。值得注意的是，间歇性低氧可通过激活缺氧诱导因子（HIF-1α）、调节免疫监视等机制促进肿瘤发生发展，而睡眠碎片化则通过增强系统性炎症参与肿瘤恶性进展。
1.1 肺癌与OSA的现有认知
在肺癌群体中睡眠障碍和夜间低氧现象极为普遍，严重影响生活质量。独特的是，OSA对癌症的影响存在器官特异性，肺癌、肝癌、肾癌和黑色素瘤患者OSA发生率较高。实验研究揭示OSA患者肿瘤组织中PD-1/PD-L1、中期因子（MDK）等免疫逃逸相关标志物表达上调，同时睡眠碎片化可导致巨噬细胞迁移异常和氧化损伤应答改变，共同构成肿瘤进展的微环境基础。
1.2 间歇性低氧的核心作用
间歇性低氧作为OSA最重要的病理生理后果，通过多重机制参与肺癌演进。在分子层面，IH激活HIF-1α信号通路，上调血管内皮生长因子（VEGF）促血管生成，同时增强PD-L1表达助力免疫逃逸。特别值得注意的是，IH对不同肺癌亚型作用存在异质性：鳞状细胞癌在间歇性低氧环境下增殖更显著，而腺癌对持续性低氧更敏感。这种差异可能与癌细胞VEGF受体密度及低氧应答通路差异相关。动物实验进一步证实，IH可诱导ALDHhi/EpCAM等干性标志物表达，促进肿瘤去分化进程。
2 视角
2.1 肿瘤免疫检查点与抑制疗法
免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1等信号通路重塑抗肿瘤免疫应答，显著改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后。然而这种治疗策略会解除机体自身免疫耐受机制，导致免疫相关不良事件（irAEs）的发生。内分泌腺体作为最常受累的靶器官之一，约40%接受ICI治疗的患者会出现甲状腺、垂体等功能异常，且部分损伤不可逆转。
2.2 OSA、免疫调节与ICI相关内分泌毒性
OSA与免疫治疗的交互作用呈现复杂生物学对话。在肺癌合并OSA的动物模型中，间歇性低氧可诱导肿瘤PD-L1表达上调，伴随肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润增加和Th17/Treg比例失衡。这种慢性炎症状态与NF-κB信号通路激活、NLRP3炎症小体形成密切相关，构成免疫预激微环境。当ICI药物在此背景下解除免疫刹车，可能引发针对内分泌腺体的放大自身免疫反应。临床观察发现，OSA患者本身存在下丘脑-垂体-甲状腺轴紊乱、糖代谢异常等内分泌改变，与ICI内分泌毒性存在多重叠加效应。
3 讨论
现有证据表明OSA与肺癌存在明确关联，且可能通过免疫调节机制影响ICI治疗安全性。虽然因果关系尚未完全阐明，但OSA作为可干预的危险因素，其筛查和治疗（如CPAP）可能成为优化肺癌免疫治疗策略的新切入点。未来研究需聚焦不同肺癌亚型、性别年龄差异等影响因素，通过设计前瞻性临床试验验证OSA管理对ICI内分泌毒性的调节作用。
