《Frontiers in Immunology》：PD-1/PD-L1 blockade in HIV-associated advanced lung cancer: from mechanisms to clinical practice
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本综述系统阐述PD-1/PD-L1抑制剂在HIV阳性晚期肺癌患者中的双重作用机制：既通过阻断PD-1/PD-L1轴增强抗肿瘤免疫，又可能逆转HIV潜伏感染。现有证据表明，在ART（抗逆转录病毒治疗）控制良好的HIV感染者中，此类抑制剂展现出良好安全性及潜在疗效，为实现HIV"功能性治愈"提供新思路。文章强调需通过多学科协作优化治疗时机，并建议未来整合肿瘤基因组与HIV储存库监测推进个体化免疫治疗。
1 引言
程序性死亡蛋白1（PD-1）在活化免疫细胞表面广泛表达，其配体PD-L1（程序性死亡配体1）主要分布于抗原呈递细胞和肿瘤细胞。生理状态下，PD-1/PD-L1相互作用通过传递抑制信号调控免疫耐受，而肿瘤细胞可借此通路逃避免疫杀伤。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断该通路重塑抗肿瘤免疫，已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段。
对于HIV感染者，免疫失调与CD4+T细胞进行性耗竭导致肺癌成为主要癌症死因。当前ICIs应用面临四大挑战：免疫重建炎症综合征（IRIS）风险、免疫相关不良事件（irAEs）易感性、对HIV病毒载量影响不明以及伦理考量。值得注意的是，PD-1/PD-L1轴在HIV阳性肺癌患者中呈现双重调节作用——既参与肿瘤免疫逃逸，又通过上调PD-1表达导致HIV特异性T细胞功能耗竭。
2 方法
本研究采用范围综述法系统检索PubMed数据库，最终纳入32篇文献（11项临床研究、15例病例报告和6篇机制综述）。纳入标准包括：HIV阳性肺癌患者明确接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗。研究地域分布以法国（4项）和美国（3项）为主。
3 结果
3.1 PD-1/PD-L1通路在HIV阳性晚期肺癌患者中的作用
3.1.1 PD-1/PD-L1轴在肿瘤发生中的免疫调节作用
T细胞耗竭是肿瘤微环境（TME）中的关键免疫抑制机制。干扰素-γ等细胞因子诱导肿瘤细胞PD-L1上调，通过与T细胞表面PD-1结合激活MAPK、PI3K/AKT等致癌通路，共同促进肿瘤进展。研究表明，抑制MAPK通路可阻碍PD-L1蛋白上调，增强免疫治疗效果。
3.1.2 PD-1/PD-L1轴在HIV发病中的免疫调节作用
HIV特异性CD8+T细胞持续高表达PD-1，而PD-1阳性Tregs（调节性T细胞）成为重要病毒储存库。PD-1阻断可逆转HIV潜伏感染，其与组蛋白去乙酰化酶抑制剂联用可能实现ART-free（无抗逆转录病毒治疗）的病毒学控制。动物实验显示，PD-L1阻断能恢复衰竭B细胞功能，增强抗HIV抗体产生。
3.2 PD-1/PD-L1抑制剂在HIV阳性晚期NSCLC患者的临床研究
回顾性研究显示，纳武利尤单抗（nivolumab）治疗HIV阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达18%-40%，中位总生存期（OS）10.7个月，与HIV阴性人群相当。值得注意的是，Guihot等报道一例患者经纳武利尤单抗治疗后HIV储存库显著下降。但一线ICIs疗效存在较大异质性，小样本研究（n=5）中位OS仅9.8个月。
肺鳞癌病例报道显示，个别患者可实现完全缓解且HIV病毒载量持续检测不到。2023年多中心回顾性研究证实，HIV阳性（n=61）与阴性（n=110）晚期NSCLC患者接受ICIs治疗的安全性与疗效无显著差异。值得注意的是，HIV阳性肺癌组织呈现更高PD-L1表达和免疫细胞浸润，可能预示更佳治疗反应。
3.3 PD-1/PD-L1抑制剂在HIV阳性小细胞肺癌（SCLC）患者中的临床研究
HIV相关SCLC极为罕见，仅见个案报道。一例患者接受度伐利尤单抗（durvalumab）维持治疗期间病情急剧恶化，提示HIV免疫异常可能干扰PD-1抑制剂疗效。目前缺乏该群体的大规模临床数据。
3.4 HIV阳性晚期肺癌患者PD-1/PD-L1抑制剂安全性：聚焦不良反应
irAEs主要表现为胃肠道症状和皮肤反应。研究显示，CD4+T计数<200 cells/μL患者与>200 cells/μL患者的irAEs发生率无显著差异。CD4/CD8比值>0.4可能与较高irAEs发生率相关，机制可能与循环CD4+T细胞与CD8+T细胞相互作用增强有关。
4 讨论
PD-1/PD-L1抑制剂疗效受多因素调控：PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（dMMR）等生物标志物具有预测价值。值得注意的是，EGFR（表皮生长因子受体）或ALK（间变性淋巴瘤激酶）突变患者对ICIs反应较差，而KRAS（ Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）与TP53（肿瘤蛋白53）共突变可能增强治疗敏感性。
现有证据表明，既往自身免疫疾病（ADs）病史不显著影响ICIs疗效，相关irAEs多可通过糖皮质激素控制。当前研究局限包括样本量小（中位n=7）、组织学类型不均衡、ICIs与ART药物药代动力学相互作用不明等。
5 结论
PD-1/PD-L1抑制剂为ART控制良好的HIV阳性晚期肺癌患者提供新治疗选择。其双重作用机制——同步激活抗肿瘤免疫与逆转HIV潜伏——为实现HIV功能性治愈带来新启示。未来需通过多学科协作优化治疗时机，整合肿瘤基因组与HIV储存库监测推进个体化免疫治疗。
