三级医疗中溃疡性结肠炎的潜在漏诊对药物治疗和医疗设施使用的影响 中文标题：三级医疗中溃疡性结肠炎的潜在漏诊现象：一项基于区域医疗数据库的回顾性队列研究及其对治疗模式和医疗资源利用的影响

《Frontiers in Immunology》：Possible underdiagnosis of ulcerative colitis in tertiary care can affect medication use and access to healthcare facilities

本综述（实为一项原创性研究）指出，在三级医疗中，约8.3%的溃疡性结肠炎（UC）患者可能存在漏诊，平均诊断延迟达27.5个月。研究发现，与及时诊断的患者相比，这些患者的药物（如硫唑嘌呤、生物制剂等）使用并无显著差异，但其急诊（ED）就诊和住院风险显著升高（调整后风险比分别为1.8和1.4）。这表明UC漏诊会加剧急性医疗资源使用，提示需在三级医疗中加强早期识别以优化疾病管理。

　　

1 引言

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因不明的炎症性肠病（IBD），累及结肠和直肠。其全球发病率呈上升趋势，尤其在欧美及澳洲等地较为常见。该病常在15-30岁首次发病，但也存在50-70岁的第二个小发病高峰。其严重并发症主要包括住院、急诊（ED）就诊或需UC相关手术。治疗的首要目标是诱导并维持疾病缓解，长期目标是预防残疾、结肠切除术和结直肠癌。5-氨基水杨酸是标准一线药物，若疾病进展，可使用免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）或生物制剂等非传统疗法，甚至对最顽固患者需行手术治疗。

及时诊断对早期干预、避免疾病快速进展至关重要。IBD中的诊断延迟是一个已知现象，在克罗恩病中比UC更常见。然而，UC的诊断延迟常与多种并发症相关，包括疾病严重进展、治疗反应不佳、手术需求增加和生活质量下降。UC症状既有特异性（如直肠出血），也有非特异性（如腹痛、腹泻、体重减轻）。近三分之一的患者可能无症状，使得早期诊断尤为困难。加之非专科医生和普通民众对UC认知不足，可能导致三级医疗中发生漏诊或诊断不足，造成诊断延迟，并对患者疾病进展产生负面影响。

本研究旨在利用医疗行政数据库，调查三级医疗中UC的可能漏诊情况。首先，我们识别了在正式UC诊断前，因提示UC的胃肠道（GI）临床表现而就诊于医院的UC患者（即可能漏诊）。其次，我们评估了从最早出现UC症状的医院就诊到最终确诊的时间。最后，我们评估了这些可能的漏诊及其延迟时间对药物使用和医疗设施利用的影响。

2 材料与方法

我们利用意大利托斯卡纳地区（约360万居民）的行政医疗数据库进行了回顾性观察性队列研究。数据提取自2006年1月1日至2020年12月31日期间的药房配药登记库、共付额豁免登记库、住院出院记录和急诊入院登记库。

研究队列包括在2011年6月1日至2018年12月31日期间首次有UC诊断记录或首次获得UC共付额豁免代码的患者。我们将首次出现UC记录或UC共付额豁免记录的日期（以先到者为准）定义为索引日期（ID），并以此作为诊断日期的代理指标。随访期为ID后2年。我们排除了在回顾期内数据不足5年、ID时年龄小于18岁、随访期不足2年、回顾期内有癌症相关疾病豁免代码或在回顾期内有UC诊断或豁免记录的患者。

暴露定义为发生可能的UC漏诊。可能的漏诊通过在回顾期内因GI事件（作为UC症状的代理指标）最早访问急诊或住院来确定。如果患者在ID前7-60个月内有潜在漏诊记录，则被归类为“暴露者”。暴露患者进一步分为两个亚组：ID前7-18个月发生漏诊（短期漏诊）和ID前19-60个月发生漏诊（长期漏诊）。非暴露患者包括在整个回顾期内无任何漏诊记录者，以及在ID前6个月内发生漏诊者（这6个月被视为持续诊断过程的一部分）。

我们进行了两项分析。第一项分析通过比较非暴露和暴露患者（二分类变量），评估了可能的漏诊对不同结局的影响。在亚分析中，通过比较非暴露患者、短期漏诊患者和长期漏诊患者（分类变量），评估了相同的结局。结局包括药物利用和医疗设施使用。对于药物利用，我们评估了从ID到首次配发硫唑嘌呤以及首次配发或输注非传统疗法药物（如英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维多珠单抗、乌司奴单抗和托法替布）的无事件生存时间。对于医疗设施使用，我们评估了从ID到首次发生以下事件的无事件生存时间：UC手术、因任何原因的急诊就诊、因任何原因的住院，以及首次因任何原因的急诊就诊或住院（以先发生者为准）。模型纳入了ID时年龄、性别和入组时合并用药数量等协变量。我们还计算了胃肠病学就诊的平均次数和分布。

我们首先对研究人群中的变量分布进行了列表描述。分类变量的组间差异使用卡方检验。连续变量的组间差异，在满足方差齐性和正态性假设时使用方差分析（ANOVA），否则使用非参数Kruskal-Wallis秩和检验。显著性水平α设为0.05。

对于药物利用分析，我们使用Kaplan-Meier法估计了从ID到首次配发硫唑嘌呤、首次配发非传统疗法药物以及首次输注非传统疗法药物的无事件生存曲线，并在12个月和24个月时使用时序检验进行比较。随后，使用调整了年龄、性别和入组时合并用药数量的Cox回归模型来估计药物利用结局的风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。无可能漏诊的患者作为参照类别。对医疗设施使用的分析采用了相同的方法。

3 结果

根据纳入和排除标准，研究队列共包括3,804名患者。其中，2,168名（57%）因住院出院记录或急诊入院记录中的UC诊断被纳入，1,636名（43%）因UC疾病豁免被纳入。女性占1,645名（47.1%），平均年龄约为53岁，平均合并用药0.31种（SD = 1.0）。

首次分析显示，313名（8.3%）患者在ID前曾因GI原因就诊医院，即可能存在漏诊。亚分析显示，113名（3%）患者为短期可能漏诊，200名（5.3%）患者为长期可能漏诊。平均诊断时间为27.5个月（SD = 16.1）。

第二次分析显示，分别有261名和354名患者配发了硫唑嘌呤和非传统疗法药物。估计的风险比（HR）显示，无论是二分类变量还是分类变量，药物利用结局均未观察到显著风险。相应地，针对硫唑嘌呤和非传统疗法的Kaplan-Meier无事件生存曲线如图2所示。非传统疗法在Kaplan-Meier分析中显示组间存在差异，但其HR未达到统计学显著性，这可能是因为事件风险随时间变化并非恒定，导致HR未能捕捉到Kaplan-Meier分析检测到的时间特异性差异。

在医疗设施使用结局的分析中，随访期内有2,401名（63.1%）患者至少有过一次因任何原因的急诊就诊或住院。在主要分析中，我们观察到，与无漏诊的患者相比，有可能漏诊的患者在手术、急诊就诊、住院以及复合结局（急诊就诊或住院）方面均显示出更高的风险。具体而言，调整后风险比分别为：手术1.9（95%CI = 0.4–8.3），急诊就诊1.8（95%CI = 1.5–2.0），住院1.4（95%CI = 1.2–1.7），复合结局1.5（95%CI = 1.3–1.7）。在亚分析中，与无漏诊患者相比，无论是短期漏诊患者（aHR = 1.7， 95%CI = 1.4–2.0）还是长期漏诊患者（aHR = 1.4， 95%CI = 1.2–1.7），其发生复合结局的风险均显著升高。手术风险无显著aHR。Kaplan-Meier曲线显示，除手术外，有可能漏诊的患者在所有分析事件上的无事件生存概率均显著低于无漏诊患者。亚分析证实了这一发现，表明该风险可能与从出现UC症状到确诊的时间长短无关。

胃肠病学就诊的分布情况显示，无漏诊患者的平均就诊次数为2.7次（SD = 4.4），而有可能漏诊患者的平均就诊次数为3.2次（SD = 4.4）。短期漏诊患者的平均就诊次数高于长期漏诊患者。在2年随访期内，无论有无漏诊，大多数患者的就诊次数在0到3次之间。

4 讨论

本研究旨在评估三级医疗中UC的潜在漏诊对药物治疗和医疗资源利用的影响。诊断延迟可作为UC漏诊的标志。本研究完全基于行政数据库进行，而其他研究则使用了登记库、病历或患者访谈/问卷等多种数据源，这可能导致结果的差异性。

文献证据显示，诊断的平均时间差异很大，这主要源于各研究的异质性。本研究发现，8.3%的UC患者在三级医疗环境中可能存在漏诊，从GI症状到诊断的平均时间为27.5个月。91.7%的患者可能得到了及时诊断（即在症状出现后6个月内确诊或从未因相关症状就诊急诊/医院）。短期和长期可能漏诊患者分别占整个队列的3%和5.3%。值得注意的是，许多先前研究未区分及时诊断和诊断延迟，也未对延迟进行长短分类，导致报告的平均诊断延迟时间可能被低估。本研究将症状出现后6个月内确诊的患者视为及时诊断，以克服这一方法学缺陷，这使得我们发现的平均诊断时间长于某些未定义“及时诊断”最短时间窗口的研究。

本研究发现UC漏诊对医疗设施使用有影响，但对药物治疗的启动没有显著影响。然而，急诊就诊和住院率的增加表明，诊断延迟可能加剧UC患者的临床负担和资源消耗。在药物利用方面，从推测的诊断到首次配发硫唑嘌呤或非传统疗法药物的时间，在有无漏诊的患者之间没有显著差异。硫唑嘌呤不作为新诊断UC患者的一线治疗，通常用于皮质类固醇依赖患者的维持缓解，其使用可作为阶梯式治疗中疾病进展的代理指标。文献中一项研究评估了诊断延迟对硫唑嘌呤使用的影响，排除了紧急诊断患者后，发现诊断延迟患者与及时诊断患者在确诊后第一年的免疫调节剂使用无差异。关于非传统疗法，已有研究结果不一，两项研究发现诊断延迟较长的患者更常使用生物制剂，而另两项研究则未观察到诊断延迟对治疗的显著影响。

生物制剂通过靶向特定炎症通路，彻底改变了中重度UC的治疗。尽管其疗效显著，但启动时机似乎至关重要。本研究中，可能漏诊并未显著影响非传统疗法的使用，这可能是因为UC的治疗方案在确诊后是标准化的，与诊断延迟无关。然而，有可能漏诊的患者急诊和住院率增加，可能反映了确诊前阶段更高的临床负担和更具挑战性的病程。因此，确保及时诊断不仅对优化长期预后至关重要，也对减轻医疗系统的即时压力至关重要。

尽管本研究未发现漏诊与早期手术之间存在统计学上的显著关联，但急诊和住院频率的增加表明，延迟诊断的影响可能主要集中在急性疾病加重及随后对紧急医疗服务的需求上，而非不可逆的解剖结构改变。三项文献研究评估了诊断延迟对手术的影响，一致发现长期诊断延迟可能增加UC患者早期手术的风险，这些研究因其观察期更长而能捕捉到更多事件，结果具有统计学显著性。

诊断延迟是UC和克罗恩病（CD）中均存在的临床问题，但在CD患者中比在UC患者中更常见。我们此前使用相同数据源和目的对克罗恩病进行的研究发现，其平均诊断时间为27.2个月，可能漏诊患者占17.5%。这表明克罗恩病的漏诊频率是UC的两倍，与文献证据一致。与UC不同，有可能漏诊的克罗恩病患者与及时诊断的患者相比，接受生物制剂的风险在统计学上显著更高。在医疗资源使用方面，无论诊断延迟时间长短，有可能漏诊的UC和克罗恩病患者与及时诊断的患者相比，住院和急诊就诊风险均显著升高。

本研究在具有显著优势的同时也存在一些局限性。首先，由于行政数据的固有性质，假定的诊断日期可能滞后于实际诊断日期。为缓解此问题，我们在定义漏诊时考虑了6个月的滞后期。其次，我们使用UC的共付额豁免记录来组建研究队列，由于豁免可能因多种原因获批，可能导致对病例的低估。第三，基于所选的GI症状来识别潜在漏诊可能存在误分类。鉴于这些初始症状的低特异性，某些事件可能并非UC的早期表现。不过，所选症状源自多项研究和指南中常报告的UC临床表现。最后，我们的行政数据库并未专门针对识别UC患者进行验证。尽管如此，使用与我们纳入标准相同参数的意大利验证研究已产生了高效的UC病例提取算法。此外，尽管我们的分析基于行政数据库，但成功反映了文献中关于UC诊断延迟的关键发现。与克罗恩病的直接比较也得出了与现有科学证据一致的结果。由于意大利数据保护法规的限制，数据收集截止于2020年，这使我们无法提供最新证据，且不能排除纳入2020年数据可能对某些结局产生影响的可能性。值得注意的是，2019冠状病毒病（COVID-19）对IBD的诊断延迟产生了影响。

其他优势也需考虑。使用行政数据库可以分析大样本量，从而通过严谨的统计方法增强了研究结果的稳健性。本分析的另一个显著特点是比较了短期和长期可能漏诊。尽管两个亚组与及时诊断的患者相比，医疗资源使用均有所增加，但其风险特征略有不同。短期漏诊患者与长期漏诊患者相比，使用医疗设施的概率更高，这表明即使在临近确诊前，仍可能存在一段临床不确定性和症状加重的时期。相反，长期漏诊患者似乎随着时间的推移积累了相似程度的急性护理使用，尽管其HR值略有不同。这些模式表明，诊断延迟的持续时间可能与急性加重的严重程度并非线性相关，但确实持续增加了对三级医疗资源的负担。

本研究强调需要在三级医疗环境中加强诊断策略。提高非专科医生，尤其是在急诊和初级保健机构工作的医生对UC早期或不典型表现的认识和教育至关重要。实施精细化的筛查方案并整合多学科团队也可能有助于减少诊断延迟。我们的研究提供了令人信服的证据，表明UC漏诊即使不影响药物使用，也与急性医疗资源使用的显著增加相关。这凸显了及时诊断UC的临床和经济重要性。与克罗恩病的比较进一步强调，尽管两种IBD亚型面临的诊断挑战可能不同，但延迟诊断的不良后果是共通的。避免UC漏诊可能改善患者预后，更有效地利用医疗资源，并增进对疾病自然史的整体理解。