综述：胶质母细胞瘤动态性髓系富集微环境：免疫疗法疗效的主要挑战

《Frontiers in Immunology》：The dynamic myeloid-enriched microenvironment of glioblastoma: a major challenge to immunotherapy efficacy

本综述系统阐述胶质母细胞瘤（GBM）髓系富集微环境如何通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓系来源抑制细胞（MDSC）等群体介导免疫抑制，重点解析缺氧、常规治疗、性别差异等微环境调控因素，并提出联合靶向髓系细胞与免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等策略是突破当前免疫治疗瓶颈的关键路径。

　　

胶质母细胞瘤免疫微环境：髓系细胞富集的肿瘤生态

胶质母细胞瘤（GBM）作为成人中最具侵袭性的脑肿瘤，其中位生存期不足15个月。当前标准治疗方案（最大范围安全切除联合替莫唑胺化疗及放疗）虽可短暂延缓进展，但几乎所有患者会在诊断后一年内复发。近年来，免疫疗法虽在多种癌症中取得突破，在GBM中却屡屡受挫，其核心障碍在于肿瘤微环境（TME）强烈的免疫抑制特性。

GBM微环境的髓系主导格局

GBM的肿瘤微环境以髓系细胞为主导，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）占肿瘤质量的30–50%，约85%来源于骨髓单核细胞（BM-TAM），15%为脑内常驻小胶质细胞（MG-TAM）。这些细胞表现出显著可塑性，超越传统M1/M2二分法，通过分泌精氨酸酶、前列腺素E₂（PGE₂）等介质促进血管生成、肿瘤增殖及局部免疫抑制。髓系来源抑制细胞（MDSC）是另一关键群体，表达表型CD3^–/CD19^–/CD33⁺/CD11b⁺/HLA-DR^low，可进一步分为单核细胞型（m-MDSC, CD14⁺）、粒细胞型（g-MDSC, CD15⁺）及早期阶段（e-MDSC）亚群。近年研究发现CD14⁺/CD15⁺双阳性MDSC的存在，提示髓系细胞在肿瘤中可能存在过渡态或杂交态。

髓系细胞的连续态模型与可塑性

研究表明，MDSC与TAM共享大量特性，包括依赖CCL2/CCR2、CXCL12/CXCR4等趋化因子轴招募至肿瘤部位，并受G-CSF、M-CSF等生长因子调控。基于细胞可塑性，提出髓系细胞连续态模型：早期MDSC可能分化为单核/粒细胞样MDSC，进而极化形成TAM或肿瘤相关中性粒细胞（TAN）。缺氧通过激活STAT3/STAT5信号加速单核MDSC向TAM分化，但该模型主要基于临床前研究，人类GBM中的谱系关系仍需验证。

缺氧微环境驱动免疫抑制

GBM肿瘤内部氧分压低至约1.25%，缺氧诱导因子HIF-1α稳定化引发广泛转录重编程，导致乳酸堆积、细胞外酸中毒，并上调T细胞表面Lag-3、PD-1、CTLA-4等免疫检查点分子表达，促使T细胞耗竭。同时，缺氧增强调节性T细胞（Treg）分化，并通过诱导iNOS、精氨酸酶等表达强化MDSC与TAM的免疫抑制功能。此外，缺氧还支持胶质瘤干细胞（GSC）干性维持与治疗抵抗。

微环境调控的多因素交织

GBM分子亚型（原生型、经典型、间质型）对应不同免疫特征，间质型伴随高细胞因子表达及髓系细胞浸润。常规治疗如地塞米松可减轻脑水肿但限制有益免疫细胞浸润；替莫唑胺（TMZ）引起淋巴细胞减少；放疗（RT）诱导细胞衰老及相关分泌表型（SASP），共同促进髓系细胞聚集与M2型极化。性别差异亦影响免疫应答，女性患者往往显示更强CD8⁺T细胞反应及更长生存期，可能与雌激素的神经保护作用及MGMT启动子甲基化频率较高有关。

免疫治疗策略与髓系靶向突破

免疫检查点抑制剂（ICIs）单药在GBM中疗效有限，但联合放化疗可提升MGMT甲基化患者生存期。细胞疗法中，CAR-T细胞靶向GD2等抗原显示潜力，但面临TME中物理屏障与免疫抑制因子导致的T细胞衰竭。研究表明，靶向MDSC可恢复抗肿瘤免疫：5-氟尿嘧啶、吉西他滨等化疗药选择性削减MDSC；阻断CCL2/CCR2或GM-CSF通路抑制其招募；使用全反式维甲酸（ATRA）促进其分化。临床中，低剂量卡培他滨降低循环MDSC并提升细胞毒性T细胞水平，与生存改善相关。

联合治疗与未来方向

联合策略如抗PD-1联合TK/Flt3L基因治疗、CAR-T联合CD47阻断、CSF-1R抑制联合ICIs等临床前及临床试验显示协同效应。优化方向包括：基于生物标志物（如MGMT状态、髓系浸润谱）的患者分层；利用纳米载体或局部给药提升递送效率；工程化改造CAR-T表达IL-15以抵抗TME抑制；调控代谢通路逆转肿瘤酸性微环境。最终，克服GBM免疫抑制需整合靶向肿瘤细胞与髓系微环境的多元策略，并依托更贴近人体病理的复杂模型推进转化研究。

结论

GBM的髓系富集微环境是免疫治疗的主要障碍，髓系细胞可塑性及多重免疫抑制机制构成治疗抵抗基础。未来需开发针对髓系细胞连续态关键节点的联合疗法，并借助类器官、人源化小鼠等进阶模型深化机制研究，以期实现个性化免疫治疗突破。