《Frontiers in Endocrinology》：Type 2 diabetes in people living with HIV: epidemiology, mechanisms, sex differences and early-life determinants
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本综述系统阐述HIV感染者中2型糖尿病（T2DM）日益严峻的临床挑战，聚焦于抗逆转录病毒治疗（ART）时代下其独特的流行病学特征、免疫代谢机制（如慢性炎症、脂肪功能障碍）、性别差异（如女性更显著的体重增加）及生命早期决定因素（如围产期感染者的终生ART暴露）。文章强调需结合传统风险因素与HIV相关路径（如INSTIs所致体重增长）进行个体化防治，并探讨了新型疗法（如GLP-1RAs）的应用前景。
1 引言
抗逆转录病毒治疗（ART）的广泛应用已将HIV感染转变为一种可长期管理的慢性疾病，使HIV感染者（PLHIV）预期寿命接近正常水平。随着生存期的延长，非艾滋病合并症的负担日益突出，其中2型糖尿病（T2DM）成为该人群长期发病和死亡的主要因素。PLHIV中T2DM的流行病学由传统代谢风险因素、HIV相关炎症和免疫激活以及ART的长期效应共同塑造。这些风险分布不均：女性常表现出ART相关的体重过度增加，而围产期感染HIV的青少年和年轻成人则因终生感染和关键发育阶段的治疗面临独特脆弱性。鉴于这些多因素驱动，早期诊断对于预防糖尿病进展及降低心血管、肾脏和神经认知疾病等并发症风险至关重要。
2 2型糖尿病的基本原理：发病机制、诊断与管理
T2DM是一种复杂的代谢性疾病，源于胰岛素抵抗和进行性胰腺β细胞功能衰竭的共同作用。在胰岛素敏感组织层面，肝脏、骨骼肌和脂肪组织均出现异常。慢性高血糖和游离脂肪酸暴露导致糖毒性和脂毒性，伴随氧化应激和内质网应激，最终引起β细胞衰竭。低度慢性炎症是T2DM发病的核心特征，脂肪组织扩张伴随促炎巨噬细胞募集和脂肪因子分泌失调。诊断依赖国际指南的生化标准，包括空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验和糖化血红蛋白（HbA1c）检测。治疗以生活方式干预为基础，药物治疗首选二甲双胍，新型药物如GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）和SGLT2抑制剂在心血管和肾脏保护方面展现出优势。
3 HIV感染者中2型糖尿病的流行病学
PLHIV的T2DM风险和发病率在ART早期即被认识，其频率超出传统风险因素的预期。随着ART方案的演进，不同队列和地区报告的T2DM率存在显著异质性。系统综述显示，非洲队列的患病率较高，提示ART暴露、遗传易感性和生活方式转变可能在这些人群中放大糖尿病风险。高收入国家研究一致报告PLHIV的糖尿病风险增加，且发病年龄更早，甚至在不肥胖个体中也可出现。然而，部分非洲和亚洲研究未发现PLHIV与HIV阴性人群的患病率存在显著差异，这可能与诊断方法、医疗资源差异及HbA1c在PLHIV中的准确性局限有关。
4 HIV感染者中2型糖尿病的驱动因素：传统与HIV相关因素
T2DM在PLHIV中的发生是传统代谢决定因素与HIV感染及其治疗相关因素汇聚的结果。传统因素如年龄、肥胖和不健康生活方式仍是主要贡献者。HIV相关因素包括持续免疫激活、炎症和脂肪组织功能障碍，即使有效ART下许多PLHIV仍显示IL-6、TNF-α等炎症细胞因子水平升高。ART相关风险随时间演变：早期方案（如蛋白酶抑制剂、胸苷类似物）具有直接代谢毒性，而当代药物如整合酶链转移抑制剂（INSTIs）虽更安全，但与体重增加相关，特别是多替拉韦（DTG）在某些研究中与早期发病糖尿病相关。其他医源性因素如他汀类药物可能加速代谢脆弱个体的糖尿病进展。新兴驱动因素肠道微生物群失调通过微生物易位和炎症促进胰岛素抵抗。
5 HIV感染者中2型糖尿病的性别与性别差异
尽管全球53%的PLHIV为女性，其在HIV和T2DM研究中一直代表性不足。生物学上，女性在ART后通常表现出更大的体重增加和腰围增长，尤其在INSTIs治疗方案下。这种差异可能源于食欲和能量稳态失调、线粒体功能障碍等机制。流行病学发现不一致：部分队列报告女性糖尿病患病率更高，其他研究则显示男性风险更高或无明显差异。潜在机制包括HIV对性激素结合球蛋白（SHBG）和雄激素水平的影响、更年期过渡的代谢影响以及社会性别决定因素（如生活方式、医疗可及性）的交互作用。
6 青少年和年轻成人HIV感染者中的2型糖尿病
围产期感染HIV（PHIV）的青少年和年轻成人是特别脆弱群体，因终生ART暴露、慢性炎症和发育期代谢变化而面临早期代谢异常。北美队列显示，30岁时PHIV者T2DM累积发病率高达19%。病理生理上，青春期生理性胰岛素抵抗与HIV相关脂肪功能障碍、免疫激活叠加，加速β细胞应激。肝脂肪变性（MASLD）和肠道微生物群-肝脏轴失调进一步促进胰岛素抵抗。社会结构性因素如贫困、食物不安全和心理压力构成共病背景，加剧代谢风险。
7 HIV感染者中2型糖尿病的诊断、预测性生物标志物与管理：挑战与机遇
筛查推荐使用空腹血糖或口服葡萄糖耐量试验，因HbA1c可能因ART相关红细胞参数变化而低估血糖水平。预测性生物标志物包括基线血糖和甘油三酯、炎症标志物（如hsCRP、IL-6）、免疫衰老标志物以及新兴的微生物群衍生代谢物和microRNAs。治疗上，二甲双胍是一线选择，并可能具有免疫调节和微生物群调控作用。GLP-1RAs在改善血糖控制和减重方面显示潜力，但使用不足。结构性障碍如HIV与非传染性疾病服务碎片化、药物短缺、污名化和经济限制是管理的主要挑战。
8 结论与未来展望
PLHIV中T2DM的负担日益加重，需要结合传统和HIV特异性因素进行早期诊断和风险分层。未来研究应验证免疫炎症、肝脏和微生物群相关生物标志物，以推动精准预防。治疗创新需整合GLP-1RAs等新型疗法，并解决多药治疗和药物相互作用问题。卫生系统必须加强HIV与代谢疾病服务的整合，关注性别和年龄特异性需求，并通过政策改革确保公平获得护理。
