《Frontiers in Endocrinology》：Infants exposed to maternal type 1 diabetes: intrauterine epigenetic modifications and neurological development
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本综述首次揭示母体1型糖尿病（T1D）暴露婴儿脐带血中MYT1L、NRXN1、SHANK3等关键神经发育基因的差异化甲基化（DMRs），通过全基因组甲基化测序（WGBS）发现这些表观遗传变化与Bayley-III量表认知/语言/运动域评分显著相关，为神经发育障碍的早期生物标志物发现提供新视角。
背景
母体碳水化合物不耐受是妊娠期最常见的并发症，其中妊娠期糖尿病（GDM）发生率为2-32%，而孕前已存在的1型糖尿病（T1D）发生率较低（0.2-1%）但临床后果更为严重。已有研究表明，母体糖尿病暴露的婴儿可出现认知功能、精神运动发育及智商评分等方面的损害，且这种影响可能持续至青春期。母体高血糖可能通过神经炎症、氧化应激、营养激素输送及表观遗传修饰等途径干扰胎儿大脑发育。尽管优化血糖控制可降低相关并发症的发生风险，但母体1型糖尿病对子代神经发育影响的表观遗传机制尚未明确。
材料与方法
本研究采用前瞻性巢式病例对照设计，纳入10名母体1型糖尿病暴露婴儿（IMT1-diabetes）与10名健康母亲婴儿（IHM）进行匹配分析。通过TruSeq甲基化捕获EPIC试剂盒（Illumina）对脐带血DNA进行全基因组甲基化测序（WGBS），覆盖330万个CpG位点。使用Bayley-III婴幼儿发展量表对24-26月龄婴幼儿进行神经发育评估，并采用偏相关分析探讨甲基化水平与神经发育评分的关联。差异甲基化判定标准为：单个CpG位点甲基化差异>15%且q值<0.01；启动子、区域和甲基化岛差异≥1%且q值<0.01。
结果
基因组甲基化分析显示，IMT1-diabetes组共识别16,018个差异甲基化CpG位点，其中57.9%为低甲基化（启动子区11.74%，外显子区5.69%，内含子区40.48%，基因间区42.09%），42.1%为高甲基化（启动子区7.71%，外显子区8.40%，内含子区43.98%，基因间区39.90%）。共发现7,150个差异甲基化启动子、23,928个甲基化岛和3,647个差异甲基化区域（DMRs），这些DMRs注释到1,127个独特基因。
基因集富集分析表明，差异甲基化基因显著富集于三大神经发育通路：发声模仿观察学习（Vocal, Imitative and Observational Learning）、突触组织（Synapse Organization）与神经发生（Neurogenesis）。其中NRXN1和SHANK3基因同时参与所有三条通路，NRXN2和KIRREL3参与两条通路。甲基化差异最显著的基因包括MYT1L（21.61%，q=1.97×10-7）、NRXN1（12.30%，q=5.04×10-75）、SHANK3（11.62%，q=9.81×10-6）和KIRREL3（7.35%，q=1.53×10-23）。值得注意的是，28个差异甲基化基因与SFARI自闭症基因数据库中的基因重叠，包括ANKRD11、CACNA1C、CHD7等强候选基因。
神经发育评估显示，IMT1-diabetes组在Bayley-III量表的认知域（p=0.010）、语言域（p=0.025）和运动域（p=0.023）评分均显著低于对照组。偏相关分析发现10个基因的DMRs甲基化水平与神经发育评分显著相关：认知域与ARHGAP39、KDM6B、MECP2相关；语言域与ACTL9、CNTNAP1、MYT1L、NRXN1相关；运动域与CNTNAP2、KCNQ3、RIMS1相关。其中MYT1L和NRXN1的甲基化水平与语言域评分呈现显著相关性。
讨论
本研究首次通过WGBS技术揭示母体1型糖尿病暴露婴儿脐带血中神经发育相关基因的差异化甲基化模式，并证实其与2岁时神经发育评分的关联。与既往GDM研究相比，本研究发现的NRXN1、SHANK3等基因甲基化改变与啮齿类动物高血糖模型中神经前体细胞的表观遗传调控机制高度吻合。值得注意的是，本研究识别出的CNTNAP2、GALNT、SLC4A10、KIRREL3和MYT1L等基因，与Mordaunt等人在自闭症女童脐带血中的甲基化研究发现存在重叠，提示这些基因可能成为神经发育障碍的跨疾病生物标志物。
研究优势在于采用WGBS金标准技术实现全基因组覆盖，但样本量较小（n=20）可能增加假阳性风险。未来需在大样本队列中验证本发现，并纳入细胞异质性、血糖控制水平等协变量进行更深入机制探索。
结论
母体1型糖尿病暴露可能导致胎儿期DNA甲基化修饰异常，这种表观遗传改变可通过脐带血检测，并与婴幼儿期神经发育水平相关。若经大样本验证，这些甲基化标记有望成为神经发育障碍的早期预警指标，为高风险新生儿提供干预窗口。
