《Frontiers in Immunology》：ADAR1: a central regulator of dsRNA sensing in host-virus interactions
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本综述系统阐述了ADAR1通过A-to-I编辑在宿主抗病毒免疫中的双重作用，该酶既能通过编辑内源性dsRNA维持免疫稳态（如抑制PKR/MDA5通路），又可被病毒劫持促进感染（如HIV/SARS-CoV-2）。文章深入解析了ADAR1结构与功能调控机制（如Zα/Zβ结构域、p150/p110亚型），并揭示其与m6A修饰、PANoptosis等通路交叉对话，为开发靶向ADAR1的抗病毒策略提供新视角。
1 引言
病毒入侵的快速精准识别是激活先天免疫应答的基础。宿主通过模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体（RLRs）和蛋白激酶R（PKR）等探测病毒双链RNA（dsRNA），触发I型干扰素（IFN）和炎症因子反应。ADAR1作为RNA编辑核心酶，通过将dsRNA中的腺苷变为肌苷（A-to-I），标记内源性dsRNA为“自我”，防止PKR/RLR异常激活引发的自身免疫疾病（如Aicardi-Goutières综合征）。其功能失衡与肿瘤进展、病毒感染预后密切关联。
2 ADAR1介导的A-to-I RNA编辑
ADAR家族含ADAR1/2/3三个成员，其中ADAR1是人类最主要的编辑酶。其p150亚型（胞质定位）和p110亚型（核定位）通过Zα/Zβ结构域识别dsRNA，经脱氨酶域催化A-to-I转化（翻译时识别为G）。编辑活性受二聚化、翻译后修饰（如SUMO化/磷酸化）及亚型定位精密调控。ADAR1p150通过编辑内源性Alu重复序列，有效抑制MDA5介导的IFN通路激活，维护免疫稳态。
2.1 ADAR1活性调控机制
ADAR1以同源二聚体形式结合dsRNA，其编辑效率受SUMO化（K418位点）、AKT介导的T738磷酸化等修饰负向调控。IFN信号可诱导ADAR1p110泛素化降解，而S-亚硝基化增强其抑制dsRNA积累的能力。胞质定位的ADAR1p150编辑活性较核内p110高70倍，凸显亚型分布的功能差异。
2.2 ADAR1防止自身dsRNA被识别
ADAR1编辑内源性dsRNA可阻断三大类感知通路：RLRs（RIG-I/MDA5）-MAVS信号轴、PKR-eIF2α翻译抑制通路及OAS-RNase L RNA降解途径。缺失ADAR1会激活MDA5/PKR，诱发胚胎致死性自身炎症，而敲除MDA5或PKR可挽救此表型。
3 ADAR1调控宿主-病毒博弈
3.1 促病毒活性
多种病毒劫持ADAR1逃逸免疫：冠状病毒Spike蛋白通过TCF7L2上调ADAR1p150，抑制PKR磷酸化；HIV-1利用ADAR1的Z-DNA结合域阻断PKR激活；HBV的X蛋白增强ADAR1表达，编辑病毒RNA以降低RIG-I/MDA5识别。此外，ADAR1对HIV/SARS-CoV-2基因组的编辑增强病毒适应性，并通过破坏miRNA沉默（如登革病毒）助长感染。
3.2 抗病毒活性
在HCV感染中，ADAR1通过抑制PKR活性削弱病毒对IRES翻译的利用；对HDV基因组的超编辑产生显性负效应HDAg-L抑制复制；在SARS-CoV-2中，ADAR1介导的S蛋白编辑降低病毒载量。其还可增强miR-122抗HBV效应，并抑制ZBP1依赖的PANoptosis以减轻组织损伤。
3.3 病毒对ADAR1的调控
病毒通过编码蛋白反向调控ADAR1：痘病毒E3L蛋白通过Z-DNA结合域抑制其编辑活性，而登革病毒NS3和甲流NS1蛋白则增强ADAR1功能。这种相互作用凸显宿主-病毒在RNA编辑层面的协同进化。
4 总结展望
ADAR1作为免疫平衡枢纽，其功能取决于病毒类型、细胞环境及RNA修饰网络（如m6A-YTHDF1轴）。靶向其亚型特异性或编辑位点，有望在保持免疫稳态的同时阻断病毒逃逸，为抗病毒治疗提供新策略。
