《Frontiers in Nutrition》：Associations of serum lipid traits with DLBCL: a prospective cohort study from the UK Biobank
编辑推荐：
本前瞻性队列研究首次系统性揭示了特定血清脂质水平与弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）发病风险的关联。研究发现，载脂蛋白A（ApoA）、高密度脂蛋白（HDL）和总胆固醇（TC）水平降低与DLBCL风险增加显著相关，且其水平变化在临床诊断前数年即已显现，为DLBCL的早期风险分层和预防策略提供了潜在的新型生物标志物。
引言
弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）中最常见的亚型，约占所有NHL病例的30%。其确切病因尚未完全阐明。血清脂质不仅是细胞膜的关键组分，还在炎症、细胞信号转导和免疫调节等多种生物学过程中扮演重要角色。近期研究显示，脂质代谢通过调节细胞增殖、凋亡、免疫逃逸以及重塑肿瘤微环境，直接影响肿瘤的发生发展。然而，关于血清脂质与DLBCL风险关系的临床研究结论尚存争议，且多数研究样本量小、设计为横断面或仅关注单一生化标志物。本研究基于英国生物样本库（UK Biobank）这一大型前瞻性队列，首次系统地探讨了多种血清脂质性状与DLBCL发病风险之间的关联。
方法
本研究纳入了英国生物样本库中339，172名参与者。研究人员在参与者入组时采集了基线血液样本，测量了包括载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和甘油三酯（TG）在内的血清脂质谱。DLBCL病例的判定基于国际疾病分类第十版（ICD-10）代码C83。随访时间从基线日期计算至首次诊断DLBCL、死亡或随访结束日期（2022年10月31日）中的最早者，中位随访时间为13.8年。
统计分析方法包括：使用累积发生率曲线和Log-rank检验评估不同脂质四分位数组的DLBCL风险差异；采用Cox比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间（CI），并构建了三个调整不同协变量的模型（未调整模型、调整年龄/性别/种族模型、全调整模型）；应用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）分析评估脂质水平与DLBCL风险之间的剂量反应关系；进行了基于年龄、性别等基线特征的亚组分析及交互作用检验；此外，还采用巢式病例对照设计和局部加权散点平滑（LOWESS）曲线，分析了DLBCL诊断前10年内血清脂质水平的动态轨迹变化。
结果
在随访期间，共有1，207名参与者被新诊断为DLBCL。Cumulative incidence curves显示，ApoA、TC、HDL和LDL水平较低的个体患DLBCL的风险显著增加，而TG水平较高的个体风险也更高，但ApoB与DLBCL风险无显著关联。
Cox回归分析表明，在校正了所有协变量（Model 3）后，较低的ApoA、HDL和TC水平仍与DLBCL风险增加显著相关。RCS分析进一步揭示了ApoA和HDL与DLBCL发病率之间存在非线性关联（非线性P值分别为0.048和0.017），而TC则呈线性负相关（非线性P值为0.139）。
亚组分析显示，ApoA和HDL与DLBCL风险的关联在大多数亚组中均显著，并且交互作用分析发现年龄对这两种脂质的影响存在显著的效应修饰作用（交互作用P值分别为0.004和0.001）。
脂质轨迹分析提供了更深入的洞察。在DLBCL诊断前的10年里，与未患病的对照组相比，最终患病者的ApoA和HDL水平呈现下降趋势，且在诊断前5年内下降尤为显著。TC水平的轨迹在两组间也存在显著差异，但模式更为复杂。而ApoB、LDL和TG则未观察到显著的时序趋势。
讨论
本研究首次在大规模前瞻性队列中证实，较低的ApoA、HDL和TC水平与更高的DLBCL发病风险独立相关。这一发现与脂质代谢紊乱参与淋巴瘤发展的观点一致。HDL和ApoA是逆向胆固醇转运的关键组分，具有抗炎、抗氧化和免疫调节等多种生物学功能。先前研究已证实它们与肺癌、前列腺癌等多种癌症风险呈负相关。尽管不能完全排除亚临床肿瘤活动改变脂质代谢的反向因果关系，但本研究中观察到的脂质水平在诊断前长达十年的进行性下降，强烈提示脂质代谢的改变可能先于并促进了DLBCL的发生。
其潜在机制可能涉及多个方面：HDL/ApoA系统可能通过ABCA1/ABCG1介导的逆向胆固醇转运，降低肿瘤细胞膜胆固醇含量，破坏脂筏完整性；通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，例如促进肿瘤相关巨噬细胞向M1表型极化，抑制NF-κB/STAT3等促炎信号通路活化，并增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性；其含有的抗氧化酶如对氧磷酶1（PON1）可清除活性氧，减轻氧化应激诱导的DNA损伤。
胆固醇作为细胞膜必需组分，在细胞信号传导和免疫功能调节中起关键作用。本研究发现TC水平升高可能降低DLBCL风险，这与部分先前研究结论不同，可能反映了血液循环中的胆固醇与肿瘤细胞内胆固醇具有不同的生物学效应。甘油三酯（TG）常与胰岛素抵抗、高瘦素血症等相关，可能通过激活STAT3、MAPK等通路促进B细胞增殖和血管生成，但在本研究中，校正协变量后其与DLBCL的正相关关系不再显著，提示可能存在中介或混杂因素的影响。
结论
综上所述，本研究提供了有力证据，表明ApoA、HDL和TC水平降低与DLBCL发病风险增加相关。纵向脂质轨迹分析提示，这些脂质代谢的变化在DLBCL临床诊断前数年即已发生，这为DLBCL的早期检测或干预提供了潜在机遇。未来研究应深入探索这些关联背后的生物学机制，并评估调节脂质的策略是否能够降低高风险人群的DLBCL发病风险。
