综述：虾青素作为神经退行性衰老中突触可塑性、学习与记忆的神经保护调节剂：机制见解与治疗前景

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Astaxanthin as a neuroprotective modulator of synaptic plasticity, learning, and memory: mechanistic insights and therapeutic perspectives in neurodegenerative aging

本综述系统阐述了虾青素（AST）作为一种强效神经保护剂，通过其独特的抗氧化（如清除ROS）、抗炎（如抑制NF-κB）及线粒体保护等多重机制，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病模型中展现出改善突触可塑性（如增强LTP、上调PSD-95）、减轻Aβ/tau病理及延缓认知衰退的潜力。文章特别探讨了其递送策略（如纳米制剂）与临床转化挑战，为开发针对神经退行性衰老的多靶点干预策略提供了新视角。

　　

1 引言

随着全球老龄化加剧，神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化（MS）的患病率持续上升，给患者和社会带来沉重负担。这些疾病共享氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍等核心病理机制，导致神经元进行性丧失和认知/运动功能衰退。当前治疗方法多以缓解症状为主，亟需能靶向多重病理环节的干预策略。虾青素（Astaxanthin, AST）作为一种源自微藻和海洋生物的叶黄素类胡萝卜素，凭借其强大的抗氧化活性（效力优于维生素E和β-胡萝卜素）、独特的跨血脑屏障能力以及亲水-亲脂双特性，成为神经保护研究的新星。本综述旨在系统总结AST在调节突触可塑性、学习记忆中的分子机制，并展望其在神经退行性衰老中的治疗前景。

2 神经退行性疾病的分子与生化病理

神经退行性疾病的病理基础涉及蛋白质错误折叠与聚集（如AD中的Aβ斑块和tau神经原纤维缠结、PD中的α-突触核蛋白路易体）、线粒体功能障碍（ATP生成减少、ROS增加）、氧化应激（脂质、蛋白质、DNA损伤）、慢性神经炎症（小胶质细胞活化、促炎细胞因子释放）以及蛋白降解系统（自噬、泛素-蛋白酶体系统）功能紊乱。遗传因素（如AD的APP/PSEN1/PSEN2突变、PD的LRRK2突变）亦加重疾病易感性。这些机制相互交织，最终导致突触丢失和神经元死亡。值得注意的是，AST可通过减少Aβ聚集、抑制tau过度磷酸化、改善线粒体生物能量学、下调NF-κB信号通路以及增强自噬等途径，对抗上述多重病理过程。

3 AST的生物化学与神经保护特性

AST（3,3′-二羟基-β,β’-胡萝卜素-4,4′-二酮）的分子结构包含13个共轭双键和末端β-紫罗兰酮环，使其具有卓越的自由基清除能力。其立体异构体（如3S,3'S来自雨生红球藻）和几何异构体（全反式为主）影响其稳定性和生物活性。AST不仅能直接中和ROS，还能上调内源性抗氧化酶（如HO-1），并通过抑制iNOS和促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）发挥抗炎作用。在突触可塑性方面，AST可增强海马长时程增强（LTP）、增加树突棘密度、上调突触蛋白（如突触素、PSD-95）并促进BDNF/TrkB-CREB通路信号传导，为学习记忆提供细胞基础。

4 AST在阿尔茨海默病中的治疗作用

在AD实验模型中（如APP/PS1转基因小鼠、Aβ_25-35诱导模型），AST干预显示出多重益处：改善莫里斯水迷宫和新型物体识别测试中的认知表现；减少脑内Aβ₄₂沉积和磷酸化tau水平；抑制BACE1活性以削减Aβ生成；增强抗氧化防御（提升GSH、降低MDA）；并通过激活SIRT1/PGC-1α和Nrf2通路缓解氧化损伤。制剂创新如虾青素-stealth固态脂质纳米粒（AST-SSLNs）或DHA酰化AST二酯（AST-DHA）进一步提升了生物利用度和神经保护效能，尤其在减轻神经炎症和稳定脑内神经节苷脂代谢方面表现突出。

5 AST在帕金森病中的治疗作用

在PD模型（如MPTP、鱼藤酮、帕奎诱导）中，AST能剂量依赖性地保护多巴胺能神经元（维持酪氨酸羟化酶TH表达），改善旋转棒行为测试成绩。其机制涉及抑制线粒体ROS生成、减轻神经炎症、调节MAPK信号通路以及通过miR-7/SNCA轴减少α-突触核蛋白介导的内质网应激和细胞凋亡。值得注意的是，AST在年轻动物中神经保护效果更显著，提示年龄可能影响其疗效。DHA-AST复合物在延缓PD进展方面显示出优于单一AST的潜力。

6 AST在多发性硬化中的治疗作用

在MS实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）和铜宗诱导的脱髓鞘模型中，AST治疗（如3 mg/kg）可改善肌肉力量、减少中枢神经系统炎性浸润、促进髓鞘再生（增加MBP、MOG表达）并保护少突胶质细胞前体细胞（A2B5阳性）。这些作用与调节T细胞反应（增加FoxP3⁺Tregs）和降低促炎细胞因子水平相关。

7 局限性与未来方向

当前证据主要源于临床前研究，人类临床试验数量有限、样本小、异质性强。AST的口服生物利用度低、长期高剂量安全性数据缺乏以及年龄依赖性疗效差异是主要挑战。未来需开展精心设计的随机对照试验（RCTs），结合神经影像学和生物标志物（如血液Aβ/tau），优化制剂递送系统（如纳米载体、酯化衍生物），并探索AST与生活方式干预或其他营养素（如联合运动、DHA）的协同效应，以推动其向临床转化。

8 结论

虾青素通过其多靶点作用机制——包括抗氧化应激、抗神经炎症、维护线粒体功能、促进突触可塑性及清除异常蛋白聚集——在神经退行性衰老模型中展现出显著的神经保护潜力。尽管在生物利用度和临床验证方面存在挑战，AST仍是一种极具前景的天然化合物，有望发展为延缓AD、PD、MS等疾病进展的辅助治疗策略。