综述：帕金森病认知功能障碍潜在血液蛋白生物标志物的系统评价与网络Meta分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Potential protein blood-based biomarkers for cognitive dysfunction in Parkinson’s disease: a systematic review and network meta-analysis

本综述通过系统评价与网络Meta分析，揭示胱抑素C(Cys C)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、神经丝轻链(NfL)和白介素6(IL-6)作为帕金森病认知障碍的关键血液生物标志物，分别反映代谢紊乱、神经保护缺失、神经元损伤和神经炎症病理过程，为早期诊断和靶向治疗提供新视角。

　　

1 引言

帕金森病(PD)作为进行性神经退行性疾病，其认知功能障碍是致残性特征。高达80%患者诊断5年内发展为轻度认知障碍(PD-MCI)，约半数在十年内进展为帕金森病痴呆(PDD)。当前神经心理学评估存在主观性强、耗时久的问题，而神经影像和脑脊液检测成本高且具侵入性。本研究通过网络Meta分析(NMA)框架，在统一统计模型下比较PD认知障碍(PD-CI)与认知正常(PD-NC)患者的血液蛋白标志物差异。

2 材料与方法

系统检索五大数据库至2025年1月23日，纳入47项研究。采用随机效应模型计算标准化均数差(SMD)与95%置信区间(CI)，使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行质量评估。将生物标志物按功能分为代谢、神经元、炎症免疫、血管功能和其他五大类。

3 结果

3.1 关键生物标志物

胱抑素C(Cys C)在PD-CI中显著升高(SMD=0.81)，提示代谢调节异常；胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)显著降低(SMD=-1.06)，反映神经营养支持削弱；神经丝轻链(NfL)升高(SMD=0.72)标志轴索损伤；白介素6(IL-6)轻度增高(SMD=0.20)表明神经炎症参与。

3.2 非显著关联标志物

淀粉样蛋白β(Aβ₄₀/Aβ₄₂)、总tau(T-tau)、磷酸化tau(p-tau181)等经典神经退行标志物未显示显著差异，C反应蛋白(CRP/hs-CRP)亦无稳定关联，凸显上述四个标志物的特异性。

4 讨论

4.1 代谢失调通路

Cys C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其升高可能与溶酶体功能紊乱、蛋白质清除障碍相关，但需排除肾功能等混杂因素。

4.2 神经保护机制

GDNF对多巴胺神经元存活至关重要，其降低与执行功能损害相关，虽介入性研究结果不一，仍是神经保护疗法的重点靶标。

4.3 神经元损伤标记

NfL作为轴索骨架成分，其释放直接反映神经退行活动，在多种脑病中具高敏感性，但需结合其他标志物提升PD特异性。

4.4 神经炎症调控

IL-6通过血脑屏障激活小胶质细胞，引发肿瘤坏死因子α(TNF-α)等级联反应，虽效应值较小，但为免疫调节治疗提供依据。

5 结论

四大标志物构成多维度评估体系，未来需通过标准化检测、纵向队列验证和多模态整合，推动其向临床转化应用。