《Frontiers in Immunology》：From fibrotic mechanisms to clinical translation: the drug therapy revolution and delivery system breakthrough in proliferative vitreoretinopathy
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本综述系统梳理了增生性玻璃体视网膜病变(PVR)的病理网络，重点评述了靶向通路抑制剂及创新药物递送系统的突破性进展。文章通过整合多元细胞角色与关键信号通路，揭示了靶向治疗策略如何突破药理学屏障，为PVR的临床转化提供了全新视角。
1 Introduction
增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是眼外伤或视网膜脱离术后严重的纤维化并发症，其核心机制涉及视网膜色素上皮(RPE)细胞、胶质细胞和炎症细胞经历上皮-间质转化(EMT)、异常增殖、迁移和收缩，最终导致牵拉性视网膜脱离。当前治疗主要依赖手术，但面临术后复发率高、缺乏临床有效辅助药物的局限。
2 Blood-retinal barrier disruption and cell migration
血-视网膜屏障(BRB)破坏是PVR中视网膜纤维化和纤维膜形成的主要因素。BRB破裂后，RPE细胞暴露于玻璃体中的丰富细胞因子，发生EMT转化为肌成纤维样细胞。Müller细胞作为视网膜主要机械传感器，在缺氧或炎症状态下分泌血管内皮生长因子(VEGF)等促血管生成因子，并参与增殖膜形成。巨噬细胞通过M2极化释放促纤维化因子，而循环纤维细胞分化的肌成纤维细胞直接促进PVR纤维化进展。最新研究还揭示了巨噬细胞-肌成纤维细胞转化(MMT)和Myo/Nog细胞在纤维膜形成中的贡献。
3 Initiation of fibrosis and fibrotic products
EMT过程中，RPE细胞下调ZO-1和E-钙黏蛋白，上调α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和纤维连接蛋白(FN)，获得收缩特性。细胞外基质(ECM)重塑异常涉及胶原I沉积和基质金属蛋白酶(MMPs)/组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)平衡失调。钙黏蛋白转换通过β-连环蛋白核易位驱动N-钙黏蛋白上调，促进细胞迁移。
4 The role of cytokines in PVR
4.1 Expression of growth factors and their related pathways
TGF-β通过SMAD依赖和非依赖途径(如MAPK、PI3K/AKT)驱动EMT和ECM沉积。结缔组织生长因子(CTGF)经PI3K/AKT通路诱导RPE细胞EMT。血小板衍生生长因子(PDGF)激活视网膜胶质细胞转化为肌成纤维细胞，而VEGF通过竞争性结合PDGFRα间接促进纤维膜形成。
4.2 Expression of inflammatory cytokines and their related pathways
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)通过激活NF-κB通路诱导EMT，并与TGF-β协同增强p38-MAPK介导的膜收缩。白细胞介素-6(IL-6)通过JAK1/STAT3磷酸化促进RPE增殖，IL-8等炎症因子与PVR严重程度显著相关。
5 Other pathways promoting fibrosis
TGF-β通过p38依赖性下调Dickkopf-1激活经典Wnt通路，Wnt蛋白刺激胶原释放和肌成纤维细胞分化。PI3K/Akt通路参与玻璃体诱导的RPE细胞增殖迁移，Notch信号与TGF-β1协同调控ECM过度表达。新发现的Nrf2、RUNX1和RANK-NFATc1通路为靶向治疗提供了新方向。
6 Advances in pharmacotherapy for PVR
6.1 General drug therapy
临床试验中糖皮质激素、抗代谢药(如5-FU)及抗VEGF药物未能显著改善视网膜复位率或视力，凸显广谱抗炎/抗增殖策略的临床转化挑战。
6.2 Pathway inhibitors targeting the mechanism of PVR
多西环素抑制p38/MAPK和MMPs活性，青藤碱通过下调p38/MAPK和PI3K/AKT抑制RPE迁移。双去甲氧基姜黄素靶向STAT-3通路，藏红花素阻断PDGF-BB诱导的PI3K/Akt等多条通路。青蒿琥酯抑制TGF-β/Smad和PI3K/AKT通路，贝伐珠单抗影响Notch信号，人羊膜提取物调控Wnt/β-连环蛋白和TGF-β/Smad通路。
6.3 The potential of drug delivery systems in PVR treatment
聚乙二醇-聚己内酯(PEG-b-PCL)胶束负载达沙替尼展现良好生物相容性；可降解聚(L-乳酸)-共-聚(ε-己内酯)载曲安奈德薄膜实现6个月缓释；多孔二氧化硅共递送柔红霉素/地塞米松维持90天眼内释放。聚乙烯醇/壳聚糖水凝胶负载5-FU的PLGA微粒显著降低复发率，脂质前药HDP-PMEG持久抑制纤维血管增生。RPE细胞来源外泌体(Exos)共载多柔比星/地塞米松实现靶向递送和EMT抑制。
7 Conclusion
手术仍是PVR主要治疗手段，但现有药物均未获临床批准。未来需聚焦多靶点疗法与精准递送系统开发，以突破疗效与安全性瓶颈。
