《Frontiers in Immunology》：IRG1–itaconate axis in immunometabolism: mechanistic roles and therapeutic potential in inflammatory diseases
编辑推荐：
本综述系统阐述IRG1-衣康酸轴通过抑制SDH、激活Keap1-Nrf2通路、调控TET2表观遗传网络等多重机制，在急性/慢性炎症中发挥"双刃剑"作用，为精准干预炎症性疾病提供新靶点。文章深度解析衣康酸代谢重编程与免疫调控的交叉网络，兼具前沿性与临床转化价值。
衣康酸的生物合成与结构特性
衣康酸作为三羧酸循环的旁路代谢物，其合成依赖于免疫应答基因1编码的乌头酸脱羧酶。在炎症刺激下，巨噬细胞等免疫细胞中IRG1表达显著上调，导致衣康酸快速累积。该分子为五碳二羧酸，具有α,β-不饱和烯烃结构，其高水溶性和活性羧基使其可形成4-辛基衣康酸等膜透性衍生物，为功能研究提供重要工具。
免疫调节特性的多维度机制
SDH抑制与代谢重塑
衣康酸通过结构相似性与琥珀酸竞争性结合琥珀酸脱氢酶活性位点，抑制线粒体活性氧产生，进而降低HIF-1α与IL-1β等促炎因子表达。这种代谢调控在急性炎症中起到限制过度免疫激活的作用，但在慢性炎症中可能导致免疫耐受。
Keap1-Nrf2抗氧化通路
作为亲电小分子，衣康酸可烷基化Keap1蛋白的半胱氨酸残基，促使Nrf2核转位激活抗氧化基因。研究表明4-OI通过该机制显著抑制IL-1β等细胞因子表达，但持续激活可能引发皮肤角化过度等副作用。
表观遗传调控网络
衣康酸通过竞争性结合α-酮戊二酸抑制TET2双加氧酶活性，减少炎症基因位点的5-羟甲基胞嘧啶修饰。在败血症模型中，衣康酸的抗炎效应依赖于TET2催化活性，揭示其表观遗传调控新机制。
ATF3/IκBζ转录轴
应激转录因子ATF3的诱导可抑制IκBζ表达，间接阻断NF-κB信号通路。衣康酸通过诱导ATF3表达，在实验性自身免疫性皮肤病模型中显著改善皮肤炎症病理。
糖酵解抑制效应
衣康酸共价修饰GAPDH的Cys22位点抑制酶活性，降低乳酸生成和细胞外酸化率。在结直肠癌研究中，4-OI通过该机制增强铜死亡敏感性，提示其抗肿瘤应用潜力。
疾病治疗前景与挑战
在败血症模型中，衣康酸通过多通路协同作用降低器官损伤和死亡率，但持续高浓度可能诱发免疫麻痹。对于缺血再灌注损伤，衣康酸衍生物能激活Nrf2通路减轻氧化应激，在肝、肾、心脏等多个器官显示保护效应。在炎症性肠病中，衣康酸通过增强肠道屏障功能和调节菌群平衡发挥治疗作用。值得注意的是，在肿瘤微环境中衣康酸呈现双重角色：一方面通过诱导CD8+T细胞耗竭促进免疫逃逸，另一方面在某些肿瘤细胞内增强MHC-I抗原呈递。这种细胞特异性效应凸显其语境依赖性调控特性。
免疫细胞功能重塑
除巨噬细胞外，衣康酸对中性粒细胞和树突状细胞具有广泛调控作用。中性粒细胞来源的细胞外囊泡可通过miR-27a-3p/Suclg1轴影响衣康酸代谢，而树突状细胞中衣康酸积累会损害抗原呈递功能，这种跨细胞效应构建了先天性与适应性免疫的代谢桥梁。
转化医学展望
当前研究面临靶向递送、剂量窗控制和长期安全性等挑战。未来需开发细胞特异性递送系统，优化衍生物设计以提高选择性，同时明确其在不同病理阶段的作用阈值，推动这一免疫代谢枢纽分子向临床治疗转化。
