《Frontiers in Immunology》：Metabolic checkpoints in the regulation of Th17 cells: implications for uveitis pathogenesis and therapy
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本综述系统阐述了辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Tregs）失衡在葡萄膜炎发病中的核心地位，重点剖析了mTOR、HIF-1α、AMPK等关键代谢检查点如何通过调控糖酵解、脂肪酸代谢等代谢重编程过程，影响Th17细胞分化及Th17/Treg平衡，为开发针对Th17介导的自身免疫性疾病（如葡萄膜炎）的新型代谢靶向治疗策略提供了理论框架。
1 引言
葡萄膜炎是一种由免疫系统异常激活引起的葡萄膜及其邻近结构的眼内炎症，是全球范围内可预防性失明的主要原因之一。辅助性T细胞17在免疫稳态、炎症反应和自身免疫性疾病中扮演核心角色，是葡萄膜炎发病机制的关键因素。Th17细胞以产生白细胞介素-17、IL-21和IL-22等特征性细胞因子为标志，其分化受转录因子RORγt调控。与此同时，调节性T细胞通过分泌IL-10等细胞因子发挥免疫抑制作用。Th17细胞与Treg细胞之间的平衡对维持免疫稳态至关重要，而这一平衡的破坏是自身免疫性疾病（包括葡萄膜炎）的典型特征。
2 Th17细胞在葡萄膜炎中的分化、功能及致病作用
2.1 RORγt在Th17细胞分化中的作用
视黄酸相关孤儿核受体γt是调控Th17细胞分化和细胞因子产生的关键转录因子。它通过控制IL-17转录和增强IL-17产生来调节Th17分化。STAT3等信号通路通过调节RORγt表达参与这一过程。靶向RORγt的治疗策略通常涉及小分子抑制剂，如CQMU151和CQMU152，它们通过竞争性结合RORγt的内源性配体来抑制Th17淋巴细胞亚群分化。
2.2 Th17细胞产生的促炎细胞因子及其效应
IL-17是Th17细胞分泌的主要促炎细胞因子，能促进中性粒细胞募集和中性粒细胞胞外诱捕网形成，从而加剧眼组织炎症反应。在实验性自身免疫性葡萄膜炎模型中，中和IL-17A可显著减少NET形成，抑制Th17细胞分化，缓解EAU症状。IL-21是Th17细胞分泌的另一种促炎细胞因子，能促进Th17细胞分化，而IL-21信号缺失可减少IL-17产生并缓解小鼠EAU症状。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子对髓系细胞发育的影响与炎症和自身免疫性疾病进展密切相关。
2.3 葡萄膜炎中的Th17/Treg平衡
Th17/Treg平衡的调节在葡萄膜炎的发病机制和治疗中具有重要意义。初始CD4+T细胞向Th17或Treg细胞的分化取决于谱系特异性转录因子RORγt和Foxp3之间的平衡。特定信号和细胞代谢通路在T细胞分化和Th17/Treg平衡中起关键作用。泛素特异性肽酶1作为Th17/Treg极性的关键协调因子，通过TAZ去泛素化促进Th17细胞分化并减弱Treg细胞发育。
3 Th17细胞分化中的代谢重编程
3.1 葡萄糖代谢：糖酵解与氧化磷酸化
葡萄糖代谢为Th17细胞增殖和细胞因子产生提供必需的ATP，影响表观遗传修饰、炎症基因表达并驱动自身免疫反应。葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的上调以及糖酵解副产物乳酸的生成，在调节Th17分化和自身免疫炎症中起关键作用。活化T细胞经历从主要依赖氧化磷酸化到以有氧糖酵解为主的代谢转变，这一代谢重编程对调节细胞功能和促进Th17细胞增殖分化至关重要。
3.2 免疫细胞中的脂肪酸代谢
Th17细胞的发育高度依赖新生脂肪酸合成，而Treg细胞的分化和功能则与脂肪酸氧化密切相关。乙酰辅酶A羧化酶1等新生脂肪酸合成关键酶的抑制可促进Treg细胞分化，同时抑制Th17细胞分化。短链脂肪酸如丁酸可增强Foxp3稳定表达和Treg细胞分化。
3.3 免疫细胞功能中的氨基酸代谢
氨基酸代谢在炎症反应和自身免疫性疾病中发挥重要的免疫调节作用。Th17细胞表现出较高的代谢需求，特别是对谷氨酰胺和丝氨酸的需求，以支持其增殖和效应功能。氨基酸转运体如LAT1和ASCT2与Th17细胞分化呈正相关。
4 调节Th17细胞命运的关键代谢检查点
4.1 mTOR信号
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号在促进Th17细胞分化中起关键作用。mTOR驱动的代谢重编程支持Th17细胞分化的高生物合成需求，促进RORγt等转录因子和IL-17等细胞因子的表达。mTOR激活促进Th17分化和糖酵解，而其抑制增强脂肪酸氧化并支持Treg分化。
4.2 HIF-1α信号
缺氧诱导因子-1α通过直接激活RORγt转录并招募转录共激活因子p300来增强Th17发育。同时，HIF-1α直接与Foxp3相互作用促进其降解，从而抑制Treg细胞发展。HIF-1α还通过诱导糖酵解酶和促进糖酵解来影响Th17细胞代谢。
4.3 核糖体蛋白S6激酶β-1
作为mTOR信号的关键下游效应物，S6K1在Th17细胞分化和IL-17表达中起关键作用。磷酸化的S6K1诱导早期生长反应基因2，通过抑制生长因子独立1基因表达来促进IL-17产生。
4.4 去乙酰化酶
Sirtuin1通过去乙酰化增强RORγt转录活性促进Th17细胞生成和功能。Sirtuin2通过激活mTORC1/HIF-1α/RORγt通路驱动Th17细胞分化。组蛋白去乙酰化酶通过调节CDK6/ID2轴形成正反馈环，促进PIM1激酶表达，从而增强Th17分化和致病性。
4.5 AMPK信号
AMP活化蛋白激酶激活通过促进脂肪酸氧化抑制Th17细胞分化，促进Treg细胞发育和免疫抑制。AMPK激动剂AICAR在体外可抑制Th17细胞诱导。
4.6 其他影响因素
乳酸化修饰在Th17细胞分化和基因表达中发挥重要作用。IKZF1蛋白Lys164位点的高乳酸化通过直接调节Th17相关基因表达促进Th17分化。琥珀酸代谢通过减少Foxp3关键赖氨酸残基的琥珀酰化，影响Treg细胞功能和稳定性。Hedgehog信号通过典型通路和非典型通路选择性驱动Th17细胞极化。芳香烃受体以配体特异性方式调节Th17和Treg分化。
4.7 代谢与转录后调控的相互作用
microRNAs作为关键转录后调节因子，通过精确靶向代谢检查点和关键转录因子，对Th17/Treg平衡进行微调。在葡萄膜炎患者中，特定的miRNA谱出现失调，如血浆来源的外泌体miRNA-19b-3p上调可通过下调CD46表达诱导Th17/Treg失衡。
5 结论与展望
代谢检查点为葡萄膜炎的诊断和治疗提供了变革性视角。靶向Th17细胞代谢通路作为葡萄膜炎的新型治疗策略潜力显著，但临床转化面临选择性、药物递送和潜在副作用等挑战。未来研究应聚焦于眼内Th17细胞特异性信号转导过程、新型代谢靶点发现以及选择性代谢干预策略开发，通过整合免疫学、代谢学、眼科学和药理学等多学科方法，推动葡萄膜炎个性化治疗策略的发展。
