《Neurology》：Clinical Reasoning: A 69-Year-Old Man With Rapid Cognitive Decline and Abnormal Movements
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69岁男性因快速进展性认知障碍、异常运动及睡眠障碍入院，常规检查和影像学均无异常，免疫治疗无效，尸检确诊为家族性失眠症，揭示早期诊断困难及神经退行性病变特点。
摘要
快速进展型痴呆的病因多种多样，包括结构性、感染性、炎症性、肿瘤性和神经退行性因素。异常运动的出现进一步复杂化了诊断过程。我们描述了一名69岁男性患者，他最初表现为快速进展的认知障碍，随后出现异常运动、睡眠紊乱和全身症状。尽管进行了全面检查并进行了经验性治疗，但诊断仍然难以确定，直到尸检后才能明确。这个病例凸显了神经系统诊断中的挑战，为诊断推理过程提供了见解，并揭示了有助于早期识别这种罕见疾病的新的临床发现。
第1节
一名69岁的男性患者因快速进展型痴呆（RPD）入院。七个月前，他在睡眠中出现了异常肢体运动，五个月后记忆力减退、定向障碍和社会退缩症状加重，这迫使他停止了汽车机械师的工作。在接下来的两个月里，他的意识逐渐模糊，肢体抽搐频繁，最终住院治疗。他的病史包括颈椎神经根病和α-地中海贫血特征。他不吸烟、不饮酒、不使用娱乐性药物，也没有服用任何常规药物。他的母亲在80多岁时患上了晚发性痴呆，父亲在30多岁时死于结核病，哥哥则身体健康。
就诊时（症状出现7个月后），他对周围环境有意识，但注意力不集中，经常入睡。他容易受到惊吓，伴有刺激敏感性的肌阵挛，并表现出自发的和固定注视时的眼球混乱运动（眼球震颤）（
视频1）。眼球外肌运动正常，言语单调缓慢。肌张力和反射均正常。没有颅神经麻痹、脑膜刺激征、肌无力、感觉缺陷、小脑症状或帕金森样表现。他的步态宽而不稳定，震颤和肌阵挛影响了行动能力（
视频1）。他看起来消瘦，最近体重下降了20公斤。他有出汗现象，体温轻度升高（38.0°C），心率和血压波动。未观察到淋巴结肿大或器官肿大。
视频1视频记录显示了患者的睡眠障碍、肌阵挛、震颤和眼球震颤。
需要考虑的问题：
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第2节
该患者有7个月的RPD病史，伴有睡眠障碍、眼球震颤和刺激敏感性肌阵挛。眼球震颤表现为无间歇的多方向、不受控制的眼球运动，是眼球震颤-肌阵挛综合征（OMS）的特征，这是一种影响脑桥和小脑中的扫视爆发神经元（omnipause神经元）的免疫介导性疾病。
1 OMS与儿童期的神经母细胞瘤和成人期的乳腺癌或小细胞肺癌有关。也有报道指出其由自身免疫（抗-Ri或抗-NMDAR脑炎）和继发性感染（登革热或莱姆病）引起。2 刺激敏感性肌阵挛是指由意外触觉或听觉刺激引发的肌阵挛，归因于脑干抑制性中间神经元的损伤。3 在罕见的儿童遗传疾病中，这种症状被称为“过度兴奋症”。在成人中，获得性形式可见于僵直谱系障碍（SPSDs）、伴有僵硬和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）以及脑干结构病变。患者意识状态在清醒和昏睡之间波动，表现出刻板动作、发热以及心率和血压的波动。这种“梦境般”的状态是梦游样昏睡的特征，患者看似清醒但行为如同在梦中。结合异常运动和自主神经功能障碍，这些特征提示可能是唤醒障碍（agrypnia excitata）——一种由于丘脑-边缘系统功能障碍导致睡眠-觉醒边界模糊和REM睡眠侵入的睡眠障碍。
4 这种情况见于Morvan综合征、震颤性谵妄和朊病毒病。患者的神经系统异常表现提示皮质、丘脑和脑干-小脑网络的功能障碍。全面的认知障碍反映了皮质功能障碍；睡眠障碍表明丘脑的睡眠-觉醒调节核（尤其是中背侧和前丘脑核）受损；而眼球震颤伴刺激敏感性肌阵挛则反映了脑干-小脑抑制性运动控制回路的功能障碍。
RPD的鉴别诊断包括结构性、感染性、自身免疫性、肿瘤性和神经退行性原因。
3 眼球震颤、肌阵挛和睡眠障碍的组合提示可能存在可治疗的自身免疫性疾病。在症状出现后的7个月、9个月和11个月进行了系列增强磁共振成像（MRI）检查，结果均无异常。没有基底节扩散加权成像高信号或皮质条带征，提示克雅病（CJD）；海马区无液体衰减反转高信号，提示自身免疫性边缘系统脑炎；也没有脑干结构病变或异常增强。梅毒、HIV、结缔组织疾病、血管炎、维生素B12、叶酸、甲状腺功能和肿瘤标志物的血液检测结果正常。脑脊液无细胞（有核细胞计数1/μL；正常范围：0–5/μL），蛋白质轻度升高（0.59 g/L；正常范围：0.15–0.40 g/L）。细菌、病毒、真菌和结核病的微生物学检测均为阴性。大量脑脊液细胞学和流式细胞术检测未发现恶性肿瘤或淋巴细胞增生。两次脑电图（EEG）未显示癫痫发作或周期性尖波复合波，但显示睡眠结构异常。由于2019冠状病毒病（COVID-19）的限制，无法进行多导睡眠监测（PSG）。一系列神经元自身抗体检测在血清和脑脊液中均为阴性。具体包括与睡眠运动障碍相关的自身抗体（抗接触素相关蛋白2、抗二肽基肽酶相关蛋白6、抗γ-氨基丁酸B型受体、抗免疫球蛋白样细胞粘附分子5；检测使用德国Lubeck的Euroimmun AG商业试剂盒以及送往梅奥诊所实验室进行），OMS（抗Hu、抗Ma2、抗NMDAR）和SPSD或PERM（抗 amphiphysin、抗谷氨酸脱羧酶65-kDa异构体、抗甘氨酸；检测同样使用Euroimmun AG商业试剂盒以及送往梅奥诊所实验室进行）结果均为阴性。全身PET-CT和睾丸超声检查未发现恶性肿瘤，详细体格检查未发现黑色素瘤，而黑色素瘤与OMS罕见相关。
需要考虑的问题：
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第3节
尽管影像学、脑脊液和自身抗体检查结果正常，但鉴于患者的亚急性发病和临床表现，自身免疫性脑炎仍是一个重要的考虑因素。有报道称MRI正常的自身免疫性脑炎患者即使脑脊液或血清中检测不到自身抗体，也可以通过免疫治疗得到改善。
5 在排除中枢神经系统感染和淋巴瘤后，还应考虑神经退行性病因，包括朊病毒病和路易体痴呆等突触核蛋白病。6由于自身免疫性脑炎有可能治疗，我们给予了两疗程静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、5天脉冲剂量静脉注射甲基泼尼松龙和5次血浆置换治疗（
图1）。不幸的是，患者的病情没有改善，在接下来的两个月内病情恶化，卧床不起且无法交流。他出现了反复的院内感染，并在症状出现14个月后因严重肺炎去世。
图1 患者临床进展时间线
对患者的血清和脑脊液进行了广泛的自身抗体检测，结果均呈阴性。特别是与眼球震颤-肌阵挛综合征（Hu、Ma2、NMDAR）和伴有僵硬和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（amphiphysinm DPPX、GAD65、glycine）相关的常见自身抗体检测均为阴性。IVIG = 静脉注射免疫球蛋白。
尸检显示丘脑、下橄榄核和齿状核有明显的神经元丢失和星形胶质细胞增生，而皮质和基底节相对完好（eFigure 1）。脑组织中的朊病毒蛋白免疫染色结果为阴性。脑组织中的朊病毒蛋白（PRNP）基因测序显示杂合的D178N突变，第129位密码子为甲硫氨酸纯合（甲硫氨酸-甲硫氨酸基因型），确诊为致命性家族性失眠症（FFI）（eFigure 2）。患者的家人随后接受了遗传咨询。
讨论
FFI是一种罕见的常染色体显性朊病毒疾病，发病率约为百万分之一，从症状出现到死亡的平均生存期为18个月。
7 大多数病例与PRNP基因第178位密码子（D178N）突变相关，与其他朊病毒疾病不同之处在于突变等位基因的第129位密码子为甲硫氨酸。疾病表现受第129位密码子基因型的影响：甲硫氨酸-甲硫氨酸基因型的病程更为严重。8 患者通常表现为睡眠障碍、精神症状、自主神经功能障碍和RPD，这些是诊断标准的核心特征。支持性发现包括阳性家族史和“类似CJD”的表现，如共济失调、肌阵挛、视觉症状和帕金森样表现。9 诊断主要基于临床表现，因为神经生理学、影像学和脑脊液检查结果往往无明显异常。其异质性的临床表现常常导致诊断延迟或漏诊。患者同时具有RPD、肌阵挛和睡眠障碍，这些特征应提示早期考虑朊病毒疾病。眼球震颤和异常运动提示自身免疫性脑炎，因此采用免疫治疗是合理的。然而，由于治疗无效以及未能及时识别FFI的关键临床特征，诊断方向本应更倾向于神经退行性病变。
FFI中的神经眼科异常较为罕见。这些异常可能在疾病早期出现但未被发现。
9 既往报道包括眼球震颤、注视麻痹、眼球追踪异常和方波样抽搐。10 在CJD中曾有报道过无间歇的扫视运动（眼球震颤和眼球扑动），11 但在FFI中尚未见。我们推测这些可能是早期脑桥退化的表现，因为脑桥与丘脑有重要连接，而丘脑通常是FFI首先受影响的结构。6由于患者缺乏明确的家族史和复杂的神经系统异常表现，生前诊断较为困难。其父亲的早逝可能掩盖了遗传模式，而母亲的晚发性痴呆可能表明遗传外显率不完全（eFigure 3）。这些观察结果表明，新的
PRNP突变和可变的外显率可能会掩盖遗传性朊病毒疾病的遗传模式。脑部MRI通常正常，而脑PET扫描可能显示丘脑代谢减低。
12 PSG可能显示REM睡眠时间缩短和睡眠相关运动，EEG可能显示过多的慢波和周期性尖波放电。13 与散发性CJD不同，FFI中脑脊液RT-QuIC的敏感性较低。12 组织病理学上，FFI的特点是丘脑和下橄榄核的明显星形胶质细胞增生，海绵状变性轻微或不存在。14 异常的朊病毒蛋白沉积通常较少，可能需要PRNP基因分型来确认诊断。12,14 这些特征与更常见的朊病毒疾病（如CJD）不同，后者表现为广泛的海绵状变性、神经元丢失和大量朊病毒蛋白沉积。15 FFI目前无法治愈，治疗主要是对症治疗，重点在于缓解神经精神和自主神经症状。鉴于其常染色体显性遗传方式，遗传咨询至关重要。本案例强调了RPD患者中诊断的复杂性，特别是当患者具有多种神经系统异常表现时。我们提供了包括刺激敏感性肌阵挛、眼球震颤和唤醒障碍在内的异常神经表现的视频记录。虽然患者的临床表现最终符合FFI的特征，但在疾病晚期才被诊断出来。早期识别对于进行遗传诊断、提供遗传咨询和避免不必要的干预至关重要。
致谢
作者感谢英国伦敦帝国学院脑科学系神经病理学实验室的技术人员协助处理脑组织并进行组织学和免疫组化染色。作者还感谢新加坡国家神经科学研究所的Levinia Lim女士协助准备家族遗传谱系。
