关于患有唐氏综合征的单卵双胞胎的故事：通往痴呆的不同临床路径

《Neurology Open Access》：A Tale of Monozygotic Twins With Down Syndrome: Divergent Clinical Paths to Dementia

唐氏综合征（DS）患者因21号染色体三体易发阿尔茨海默病（AD），但本研究发现一对同卵双胞胎中，Twin 2在42-45岁间从认知稳定发展为AD，而Twin 1保持稳定，排除环境、药物等因素后推测表观遗传差异可能致病。

　　

摘要

目标

由于21号染色体上淀粉样前体蛋白基因的三倍体现象，唐氏综合征（DS）患者患阿尔茨海默病（AD）的风险非常高。我们描述了一对具有21三体综合征和轻度智力障碍的女性同卵双胞胎，她们的认知衰退速度存在显著差异。

方法

从42岁开始，对这些双胞胎进行了纵向跟踪研究，使用认知评估工具（DS精神状态检查表和改良提示回忆测试）。护理者的评估包括学习障碍者痴呆问卷、国家工作组-早期痴呆筛查工具和神经精神学量表。同时采集血液样本以检测AD生物标志物。

结果

基线认知评估结果显示两人表现相似；然而，在时间点1时，双胞胎2符合轻度认知障碍的标准，到时间点2时，她符合AD的诊断标准。相比之下，双胞胎1的认知能力保持稳定。护理者在基线时对双胞胎2的社会技能表示担忧，而这一技能在后续时间点中保持不变。AD蛋白生物标志物的水平也相似。

讨论

认知衰退的差异无法用临床共病、药物或环境因素来解释，这表明其他因素（如表观遗传学）可能影响DS患者的表型变异和AD发病风险，值得进一步研究。

引言

唐氏综合征（DS）是美国最常见的导致智力障碍的遗传性疾病之一。¹该病由21号染色体的三倍体引起，导致Aβ斑块的积累增加。到中年时，几乎所有DS患者都会发展出阿尔茨海默病（AD）的神经病理变化，比散发性AD早约20-30年。²然而，这种“遗传性”AD在发病年龄和痴呆进展方面表现出相当大的异质性。本案例报告了一对具有21三体综合征的同卵双胞胎，尽管生活在相同的环境中并面临相似的生活压力，但她们的认知衰退速度却有所不同，这表明除了遗传和环境因素外，还有其他因素可能影响DS患者的AD风险。

方法

双胞胎特征

一对具有完全21三体综合征和轻度发病前智力障碍的女性同卵双胞胎参与了阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征研究。^{3两人均在22岁时完成高中教育。她们都有甲状腺功能减退症（需要补充甲状腺激素）和高胆固醇血症（需要服用他汀类药物）。两人均无阻塞性睡眠呼吸暂停的症状或病史。评估大约每16个月进行一次，包括专门为DS设计的测试，如DS精神状态检查表（DSMSE），用于评估执行功能、语言、视觉空间处理、短期和长期记忆以及定向能力，以及改良提示回忆测试，用于评估记忆力。护理者的评估包括学习障碍者痴呆问卷（DLD）、国家工作组-早期痴呆筛查工具和神经精神学量表（NPI）。通过全基因组测序（PLINK4）确认了她们是同卵双胞胎。}

血浆采集/处理

采集血液样本以检测甲状腺功能、维生素B12和维生素D水平以及AD生物标志物（如Aβ40、Aβ42、tau和NfL^{3）。使用竞争性等位基因特异性PCR方法确定APOE基因型。临床状态由共识会议确定。}

标准协议批准、注册和患者同意

马萨诸塞州总医院布里格姆医学中心的机构审查委员会批准了这项研究。参与者由其法定授权的代表提供了知情同意；双胞胎本人也给予了同意。

结果

认知和护理者评估

在时间点1（T1），两人在认知评估中的表现相似，尽管双胞胎2在语言学习和记忆方面的得分较低；在共识会议上，两人都被认为认知状态稳定（CS）（表1）。16个月后的时间点2（T2），双胞胎1的认知状态仍然稳定，而双胞胎2在多项认知评估中的表现下降，符合轻度认知障碍（MCI）的标准。到时间点3（T3），双胞胎1的认知状态仍然稳定，但双胞胎2的认知能力进一步下降，尤其是在记忆和语言方面。在基线时，护理者对双胞胎2的社会技能表示担忧，而这一技能在后续时间点中保持稳定。AD蛋白生物标志物的水平也相似。

讨论

认知衰退的差异无法用临床共病、药物或环境因素来解释，这表明其他因素（如表观遗传学）可能影响DS患者的表型变异和AD发病风险，需要进一步研究。

引言

唐氏综合征（DS）是美国最常见的导致智力障碍的遗传性疾病之一。¹该病由21号染色体的三倍体引起，导致淀粉样前体蛋白的积累，进而产生更多的Aβ斑块。到中年时，几乎所有DS患者都会发展出阿尔茨海默病（AD）的神经病理变化，这比散发性AD早约20-30年。^{2然而，这种“遗传性”AD在发病年龄和痴呆进展方面存在显著异质性。本案例报告了一对具有21三体综合征的同卵双胞胎，尽管她们生活在相同的环境中并面临相似的生活压力，但她们的认知衰退速度却有所不同，这表明除了遗传或环境因素外，还有其他因素可能影响DS患者的AD风险。}

方法

双胞胎特征

一对具有完全21三体综合征和轻度发病前智力障碍的女性同卵双胞胎参与了阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征研究。^{3两人均在22岁时完成高中教育。她们都有甲状腺功能减退症（需要补充甲状腺激素）和高胆固醇血症（需要服用他汀类药物）。两人均无阻塞性睡眠呼吸暂停的症状或病史。评估大约每16个月进行一次，包括专门为DS设计的测试，如DS精神状态检查表（DSMSE），用于评估执行功能、语言、视觉空间处理、短期和长期记忆以及定向能力，以及改良提示回忆测试，用于评估记忆力。护理者的评估包括学习障碍者痴呆问卷（DLD）、国家工作组-早期痴呆筛查工具和神经精神学量表（NPI）。通过全基因组测序（PLINK4）确认了她们是同卵双胞胎。}

血浆采集/处理

采集血液样本以检测甲状腺功能、维生素B12和维生素D水平以及AD生物标志物（如Aβ40、Aβ42、tau和NfL^{3）。使用竞争性等位基因特异性PCR方法确定APOE基因型。临床状态由共识会议确定。}

标准协议批准、注册和患者同意

马萨诸塞州总医院布里格姆医学中心的机构审查委员会批准了这项研究。参与者由其法定授权的代表提供了知情同意；双胞胎本人也给予了同意。

结果

认知和护理者评估

在时间点1（T1），两人在认知评估中的表现相似，尽管双胞胎2在语言学习和记忆方面的得分较低；在共识会议上，两人都被认为认知状态稳定（CS）（表1）。16个月后的时间点2（T2），双胞胎1的认知状态仍然稳定，但双胞胎2在多项认知评估中的表现下降，符合轻度认知障碍（MCI）的标准。到时间点3（T3），双胞胎1的认知状态仍然稳定，但双胞胎2的认知能力进一步下降，尤其是在记忆和语言方面。在T1时，护理者对双胞胎2的社会技能表示担忧，而这些技能在后续时间点中保持稳定。AD蛋白生物标志物的水平也相似。

讨论

认知衰退的差异无法用临床共病、药物或环境因素来解释，这表明其他因素（如表观遗传学）可能影响DS患者的表型变异和AD发病风险，需要进一步研究。

引言

唐氏综合征（DS）是美国最常见的导致智力障碍的遗传性疾病之一。¹该病由21号染色体的三倍体引起，导致淀粉样前体蛋白的积累，从而产生更多的Aβ斑块。到中年时，几乎所有DS患者都会发展出阿尔茨海默病（AD）的神经病理变化，这比散发性AD早约20-30年。^{2然而，这种“遗传性”AD在发病年龄和痴呆进展方面表现出相当大的异质性。本案例报告了一对具有21三体综合征的同卵双胞胎，尽管她们生活在相同的环境中并面临相似的生活压力，但她们的认知衰退速度却有所不同，这表明除了遗传或环境因素外，还有其他因素可能影响DS患者的AD风险。}

方法

双胞胎特征

一对具有完全21三体综合征和轻度发病前智力障碍的女性同卵双胞胎参与了阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征研究。^{3两人均在22岁时完成高中教育。她们都有甲状腺功能减退症（需要补充甲状腺激素）和高胆固醇血症（需要服用他汀类药物）。两人均无阻塞性睡眠呼吸暂停的症状或病史。评估大约每16个月进行一次，包括专门为DS设计的测试，如DS精神状态检查表（DSMSE），用于评估执行功能、语言、视觉空间处理、短期和长期记忆以及定向能力，以及改良提示回忆测试，用于评估记忆力。护理者的评估包括学习障碍者痴呆问卷（DLD）、国家工作组-早期痴呆筛查工具和神经精神学量表（NPI）。通过全基因组测序（PLINK4）确认了她们是同卵双胞胎。}

血浆采集/处理

采集血液样本以检测甲状腺功能、维生素B12和维生素D水平以及AD生物标志物（如Aβ40、Aβ42、tau和NfL^{3）。使用竞争性等位基因特异性PCR方法确定APOE基因型。临床状态由共识会议确定。}

标准协议批准、注册和患者同意

马萨诸塞州总医院布里格姆医学中心的机构审查委员会批准了这项研究。参与者由其法定授权的代表提供了知情同意；双胞胎本人也给予了同意。

结果

认知和护理者评估

在时间点1（T1），两人在认知评估中的表现相似，尽管双胞胎2在语言学习和记忆方面的得分较低；在共识会议上，两人都被认为认知状态稳定（CS）（表1）。16个月后的时间点2（T2），双胞胎1的认知状态仍然稳定，但双胞胎2在多项认知评估中的表现下降，符合轻度认知障碍（MCI）的标准。到时间点3（T3），双胞胎1的认知状态仍然稳定，但双胞胎2的认知能力进一步下降，尤其是在记忆和语言方面。在T1时，护理者对双胞胎2的社会技能表示担忧，而这些技能在后续时间点中保持稳定。AD蛋白生物标志物的水平也相似。

讨论

认知衰退的差异无法用临床共病、药物或环境因素来解释，这表明其他因素（如表观遗传学）可能影响DS患者的表型变异和AD发病风险，需要进一步研究。

引言

唐氏综合征（DS）是美国最常见的导致智力障碍的遗传性疾病之一。¹该病由21号染色体的三倍体引起，导致淀粉样前体蛋白的积累，从而产生更多的Aβ斑块。到中年时，几乎所有DS患者都会发展出阿尔茨海默病（AD）的神经病理变化，这比散发性AD早约20-30年。^{2然而，这种“遗传性”AD在发病年龄和痴呆进展方面表现出相当大的异质性。本案例报告了一对具有21三体综合征的同卵双胞胎，尽管她们生活在相同的环境中并面临相似的生活压力，但她们的认知衰退速度却有所不同，这表明除了遗传或环境因素外，还有其他因素可能影响DS患者的AD风险。}

方法

双胞胎特征

一对具有完全21三体综合征和轻度发病前智力障碍的女性同卵双胞胎参与了阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征研究。^{3两人均在22岁时完成高中教育。她们都有甲状腺功能减退症（需要补充甲状腺激素）和高胆固醇血症（需要服用他汀类药物）。两人均无阻塞性睡眠呼吸暂停的症状或病史。评估大约每16个月进行一次，包括专门为DS设计的测试，如DS精神状态检查表（DSMSE），用于评估执行功能、语言、视觉空间处理、短期和长期记忆以及定向能力，以及改良提示回忆测试，用于评估记忆力。护理者的评估包括学习障碍者痴呆问卷（DLD）、国家工作组-早期痴呆筛查工具和神经精神学量表（NPI）。通过全基因组测序（PLINK4）确认了她们是同卵双胞胎。}

血浆采集/处理

采集血液样本以检测甲状腺功能、维生素B12和维生素D水平以及AD生物标志物（如Aβ40、Aβ42、tau和NfL^{3）。使用竞争性等位基因特异性PCR方法确定APOE基因型。临床状态由共识会议确定。}

标准协议批准、注册和患者同意

马萨诸塞州总医院布里格姆医学中心的机构审查委员会批准了这项研究。参与者由其法定授权的代表提供了知情同意；双胞胎本人也给予了同意。

结果

认知和护理者评估

在时间点1（T1），两人在认知评估中的表现相似，尽管双胞胎2在语言学习和记忆方面的得分较低；在共识会议上，两人都被认为认知状态稳定（CS）（表1）。16个月后的时间点2（T2），双胞胎1的认知状态仍然稳定，但双胞胎2在多项认知评估中的表现下降，符合轻度认知障碍（MCI）的标准。到时间点3（T3），双胞胎1的认知状态仍然稳定，但双胞胎2的认知能力进一步下降，尤其是在记忆和语言方面。在T1时，护理者对双胞胎2的社会技能表示担忧，而这些技能在后续时间点中保持稳定。AD蛋白生物标志物的水平也相似。

讨论

认知衰退的差异无法用临床共病、药物或环境因素来解释，这表明其他因素（如表观遗传学）可能影响DS患者的表型变异和AD发病风险，需要进一步研究。

引言

唐氏综合征（DS）是美国最常见的导致智力障碍的遗传性疾病之一。¹该病由21号染色体的三倍体引起，导致淀粉样前体蛋白的积累，从而产生更多的Aβ斑块。到中年时，几乎所有DS患者都会发展出阿尔茨海默病（AD）的神经病理变化，这比散发性AD早约20-30年。^{2然而，这种“遗传性”AD在发病年龄和痴呆进展方面表现出相当大的异质性。本案例报告了一对具有21三体综合征的同卵双胞胎，尽管她们生活在相同的环境中并面临相似的生活压力，但她们的认知衰退速度却有所不同，这表明除了遗传或环境因素外，还有其他因素可能影响DS患者的AD风险。}

方法

双胞胎特征

一对具有完全21三体综合征和轻度发病前智力障碍的女性同卵双胞胎参与了阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征研究。^{3两人均在22岁时完成高中教育。她们都有甲状腺功能减退症（需要补充甲状腺激素）和高胆固醇血症（需要服用他汀类药物）。两人均无阻塞性睡眠呼吸暂停的症状或病史。评估大约每16个月进行一次，包括专门为DS设计的测试，如DS精神状态检查表（DSMSE），用于评估执行功能、语言、视觉空间处理、短期和长期记忆以及定向能力，以及改良提示回忆测试，用于评估记忆力。护理者的评估包括学习障碍者痴呆问卷（DLD）、国家工作组-早期痴呆筛查工具和神经精神学量表（NPI）。通过全基因组测序（PLINK}