抗IL-6受体阻滞剂在预防MOGAD复发方面是否有潜力？

《Neurology Open Access》：Do Anti-IL-6 Receptor Blockers Hold Promise for Relapse Prevention in MOGAD?

MOGAD（髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病）是一种罕见中枢神经系统自身免疫脱髓鞘病，约半数患者呈复发缓解型。目前尚无明确预防复发的特效疗法，托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）在回顾性研究中显示可显著降低复发率（中位随访29.5个月，仅2/16例复发），但需更多随机试验验证长期安全性和疗效机制。

　　

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髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）¹是一种罕见的自身免疫性中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病，其中约一半的患者表现为复发型病程，其余患者则为单相型病程。¹每次发作后，患者的残疾程度往往会加重，偶尔还会出现危及生命的发作，这凸显了有效预防发作治疗的必要性。^{1目前尚无被证实的MOGAD预防发作的治疗方法，尽管有多项前瞻性随机安慰剂对照临床试验正在进行中。在等待一级证据指导之前，对于复发型MOGAD的预防治疗选择必须依赖回顾性数据。}

几种免疫抑制疗法，包括静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、利妥昔单抗、硫唑嘌呤和霉酚酸酯，在回顾性分析中显示出降低复发率的潜力，但数据显示利妥昔单抗在MOGAD中的效果可能不如在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中显著。^{2IVIg显示出一定的疗效，但其高昂的成本和全球供应短缺限制了其使用。2因此，在等待一级证据期间，MOGAD仍存在对更广泛、更有效治疗方案的迫切需求。}

最近的研究集中在白细胞介素-6（IL-6）通路上。^{3,4IL-6是一种多效细胞因子，可引发急性炎症并增加内皮通透性，从而破坏血脑屏障并促进免疫细胞进入中枢神经系统。它还能促进T细胞分化、支持B细胞生长和浆细胞成熟，并增加IgG的产生——这些机制可能会加剧髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）的合成。3虽然IL-6并非该疾病的特异性标志物，但其失调会促进自身免疫反应，在MOGAD患者的血清和脑脊液中水平均升高。3其水平通常高于多发性硬化症（MS）患者，并且在急性发作期间进一步升高，较高的IL-6浓度与更严重的预后相关。3此外，IL-6通路阻断在类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎和AQP4-IgG阳性NMOSD等疾病中的临床成功进一步证明了其治疗潜力。综上所述，IL-6抑制剂可能成为MOGAD的潜在预防发作策略。}

迄今为止，小型观察性研究表明，非批准用途的托珠单抗（一种广泛使用的IL-6受体阻断剂）能够降低复发率^{4-6，一项荟萃分析也表明托珠单抗可能是上述MOGAD治疗选项中复发率最低的。7,8目前针对托珠单抗和萨特拉珠单抗的临床试验正在进行中。7,8在本期《Neurology》?：开放获取杂志中，Francesco Capecchi和Marina Herwerth等研究人员分享了迄今为止最大规模的回顾性治疗数据。主要发现是，在接受托珠单抗治疗≥6个月后，复发频率显著下降：在29.5个月的中位随访期内（范围6-126个月），只有2名患者复发，这为托珠单抗作为一线治疗或在其他治疗方法失败后的二线治疗降低MOGAD复发风险提供了IV级证据，与先前的研究结果一致。}

这些数据支持将托珠单抗作为合理的一线治疗选择，同时进一步验证了IL-6作为治疗靶点的可能性。即使未来有证据支持更新的药物（如萨特拉珠单抗这种新型IL-6R阻断单克隆抗体），其高昂的成本可能限制其在许多地区的应用；相比之下，托珠单抗易于获得，且生物类似药的出现提高了其可及性。尽管托珠单抗主要用于复发型MOGAD，但在首次发作严重或恢复不佳的情况下也可考虑使用，以权衡过度治疗的风险和未来残疾的风险。此外，由于约40%的患者是在其他治疗方法失败后开始使用托珠单抗（可能是由于药物效果不佳或不良反应），且治疗期间的复发率较低，这表明其即使在其他治疗失败后仍可能有效。由于在MOGAD中，即使经过较长时间的随访，复发仍可能发生，且多发性硬化症中常用的免疫重建策略并不适用于MOGAD，因此可能需要持续的预防性治疗。在本研究中，超过50%的患者接受了超过2年的治疗，81.3%的患者在最后一次随访时仍在接受治疗，这表明长期维持治疗有助于降低累积复发风险和残疾程度。

托珠单抗是一项重要的进展，但它并非万能药。虽然不良反应较为常见（通常不严重），但仍需加以关注，因为某些不良反应可能较为严重。最常见的不良反应是血脂异常和呼吸道感染（在III/IV期试验中发生率≥10%；在本研究中超过50%）。在本研究中，有2名患者出现了严重感染（尤其是肺炎，发生率约为1%-10%），其中1名患者死亡。实验室检查异常（如白细胞减少、中性粒细胞减少、肝酶升高；发生率约为1%-10%）也需要密切监测。治疗经验也很重要：所有患者最初都接受了每月一次的静脉注射托珠单抗治疗，但后来有5名患者转为皮下注射，后者可能更便于患者使用；然而，关于皮下注射的具体细节尚不明确，且关于托珠单抗在MOGAD中的使用情况仍需更多数据支持。

尽管这项研究为托珠单抗的有效性提供了证据（同时也暗示了其他IL-6R阻断剂的潜力），但仍存在一些重要问题。首先，尽管与其他药物的比较显示托珠单抗在减少复发方面效果显著^{2，但由于当前进行的试验都使用安慰剂作为对照，因此难以获得直接对比数据。其次，在本研究中，托珠单抗治疗对MOG-IgG滴度的影响与自然病程相似——虽然滴度有所下降，但大多数患者仍持续阳性，仅1例患者出现血清转阴——这引发了关于血浆细胞/IgG抑制效果的质疑。这表明该药物可能通过稳定血脑屏障或限制T细胞再激活等机制来预防复发，而这些机制可能是引发发作所必需的。1,3,4最后，IL-6抑制剂在系统性疾病（如细胞因子释放综合征）和神经系统疾病（如抗NMDAR脑炎）中的临床成功应用表明，它们可能对MOGAD的严重发作具有治疗效果，并有助于缩短类固醇的使用时间和提前开始预防性治疗。10因此，这种辅助性的急性治疗方式值得进一步系统研究。}

总体而言，托珠单抗以及其他IL-6R阻断剂在MOGAD治疗中显示出广阔的应用前景。然而，仍需要安慰剂对照的随机试验来确认其疗效和长期安全性。在此期间，对于复发型MOGAD患者，IL-6R阻断剂可以作为一种有效的预防发作的治疗选择。