《Journal of Advanced Research》：Targeting the FGF1/FGFR signaling pathway enhances the antitumor effect of oxaliplatin and alleviates chemotherapy-induced peripheral neuropathy
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本研究针对奥沙利铂（Oxaliplatin）单药疗效有限且可诱发剂量限制性周围神经毒性（OIPN）的临床难题，创新性地探讨了成纤维细胞生长因子1（FGF1）及其受体（FGFR）信号通路在其中的作用。研究人员通过转录组学、分子与细胞生物学、动物模型及类器官实验发现，奥沙利铂会上调肿瘤及背根神经节（DRG）中FGF1的表达，FGF1/FGFR通路活化不仅削弱奥沙利铂疗效，还加剧神经损伤。重要的是，将奥沙利铂与FGFR抑制剂（如pemigatinib、erdafitinib）联用，可协同增强抗肿瘤效果，并显著缓解OIPN症状。该研究为优化奥沙利铂联合治疗方案提供了新的策略和理论依据。
在抗击癌症的漫长征途中，化疗药物奥沙利铂扮演着重要角色。作为第三代铂类抗癌药，它通过破坏DNA结构来抑制肿瘤细胞增殖，被广泛用于治疗肝癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤。然而，如同许多强效药物一样，奥沙利铂也带着一把“双刃剑”：一方面，其单药治疗效果常常遭遇瓶颈，肿瘤容易产生耐药性；另一方面，它会引发一种被称为奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）的严重副作用。患者会感到手脚麻木、刺痛、灼痛，甚至对冷热异常敏感，这种神经损伤极大地降低了患者的生活质量，严重时迫使医生不得不减少剂量或提前终止治疗，这无疑限制了奥沙利铂临床疗效的充分发挥。尽管临床上已采用FOLFOX、XELOX等联合方案试图破解困局，但疗效不足和神经毒性未解这两大核心问题依然突出。那么，是否存在一个关键靶点，既能增强奥沙利铂的“杀敌”能力，又能保护患者的神经免受“误伤”呢？
近期，一篇发表在《Journal of Advanced Research》上的研究为我们带来了突破性的见解。研究人员将目光投向了一个名为成纤维细胞生长因子1（FGF1）的蛋白。FGF1最初在大脑中发现，能促进细胞生长与分化，但其表达失调与多种癌症密切相关。有趣的是，FGF1在神经系统的发育和稳态中也起着关键作用。这种“亦正亦邪”的双重身份，让研究者猜想：它是否正是连接奥沙利铂疗效与毒性的那个“桥梁”？为了验证这一猜想，并最终找到破解奥沙利铂临床困境的新策略，研究团队开展了一系列深入而系统的探索。
研究人员综合运用了多种关键技术方法。他们首先对奥沙利铂处理后的肝癌细胞进行了转录组测序，以寻找差异表达基因。为了在细胞和动物水平明确FGF1的功能，他们构建了FGF1基因敲低和过表达的稳转细胞系，并利用这些细胞建立了小鼠原位肝肿瘤模型、皮下肝癌和肺癌移植瘤模型。为了模拟临床情况，还使用了患者来源的肝癌类器官模型。在神经毒性研究方面，他们通过鞘内注射携带FGF1过表达或敲低基因的慢病毒，特异性改变小鼠背根神经节（DRG）中FGF1的表达水平。行为学实验采用Von Frey纤维丝和热板仪评估机械痛觉超敏和热痛觉过敏；坐骨神经的超微结构则通过透射电子显微镜观察，并计算G-ratio来评估髓鞘完整性。分子机制层面，通过蛋白质免疫印迹和免疫组化技术检测了FGF1/FGFR信号通路及其下游关键蛋白的磷酸化水平。药物相互作用通过计算联合指数进行评估，并使用MTT法检测细胞活力。
研究结果部分揭示了FGF1/FGFR通路在奥沙利铂疗效与毒性中的核心作用。
Oxaliplatin promotes FGF1 expression in tumors. 转录组测序发现，奥沙利铂处理后，肿瘤细胞中有大量基因表达发生变化，其中FGF1 mRNA的上调最为显著。数据库分析显示，FGF1高表达与肝癌、肺癌患者的不良预后及癌细胞对奥沙利铂的敏感性降低相关。在细胞和小鼠肿瘤模型中进一步验证，奥沙利铂确实能诱导肿瘤细胞内和肿瘤组织中的FGF1 mRNA及蛋白水平升高。这些结果表明，奥沙利铂会上调肿瘤中的FGF1表达，而FGF1高表达可能与较差的治疗效果有关。
FGF1 overexpression attenuates the antitumor effect of oxaliplatin and induces oxaliplatin resistance in tumor cells. 功能实验表明，过表达FGF1能促进肝癌细胞增殖，并加速小鼠原位和皮下肿瘤的生长。相反，敲低FGF1则能抑制肿瘤生长。更重要的是，在敲低FGF1的肿瘤模型中，奥沙利铂的抗肿瘤效果得到了显著增强。此外，研究人员还构建了奥沙利铂耐药的细胞株，发现其中FGF1表达显著升高，而在这些耐药细胞中敲低FGF1，能重新增强它们对奥沙利铂的敏感性。这证实了FGF1过表达不仅会拮抗奥沙利铂的抗肿瘤作用，还可能直接导致耐药。
Activation of FGF1 and FGFR signaling pathways attenuates the antitumor effects of oxaliplatin. 机制探究发现，FGF1主要通过其受体发挥作用。实验显示，奥沙利铂处理能增加肿瘤细胞中FGFR下游接头蛋白FRS2的磷酸化水平，表明FGFR通路被激活。在四种FGFR亚型中，敲低FGFR3能有效阻断FGF1诱导的FRS2磷酸化，说明FGF1主要通过与FGFR3结合来传递信号。进一步分析下游通路发现，FGF1过表达特异性激活了RAS/MAPK通路（表现为p-ERK水平升高），而非PI3K/AKT、STAT或PLCγ通路。因此，奥沙利铂诱导的FGF1通过激活FGFR3及其下游的RAS/MAPK通路，削弱了其自身的抗肿瘤效果。
Inhibition of FGFR enhances the anti-tumor effect of oxaliplatin. 基于上述发现，研究人员测试了联合用药策略。在细胞实验中，奥沙利铂与FGFR抑制剂pemigatinib或erdafitinib联用，能更有效地抑制肝癌和肺癌细胞的增殖。在小鼠原位肝癌、皮下瘤模型以及患者来源的肝癌类器官模型中，联合治疗的抗肿瘤效果均显著优于任何一种单药治疗。尤为重要的是，在临床常用的FOLFOX方案中加入FGFR抑制剂，也能进一步加强对肿瘤生长的抑制。这证明靶向FGFR能有效增强奥沙利铂及其联合方案的抗肿瘤疗效。
Oxaliplatin-mediated high FGF1 expression in DRG induces nerve injury in mice. 研究同时关注了神经毒性侧。行为学实验证实，奥沙利铂会引起小鼠机械痛觉和热痛觉过敏。透射电镜显示，奥沙利铂导致坐骨神经轴突肿胀、髓鞘结构破坏。分子检测发现，奥沙利铂同样会上调小鼠背根神经节中FGF1的表达及其下游p-FGFR和p-FRS2的水平。通过鞘内注射在DRG中特异性过表达FGF1，即使不使用奥沙利铂，也能诱发类似的痛觉过敏和神经结构损伤；而敲低DRG中的FGF1，则能有效缓解奥沙利铂引起的神经病变和结构损害。这说明FGF1同样是介导奥沙利铂神经毒性的关键分子。
Inhibition of the FGF1/FGFR signaling pathway effectively alleviates oxaliplatin-induced peripheral nerve injury. 最后，研究人员验证了FGFR抑制剂对神经的保护作用。在奥沙利铂治疗的小鼠肿瘤模型中，联合使用pemigatinib或erdafitinib，可以显著逆转奥沙利铂引起的痛觉过敏，并改善坐骨神经的髓鞘完整性。重要的是，单独使用FGFR抑制剂并未对神经造成可检测的损伤，且主要器官的组织病理学检查未发现明显毒性，表明该联合策略在增强疗效的同时具有良好的安全性。这证实抑制FGF1/FGFR通路可以有效缓解奥沙利铂导致的周围神经损伤。
在讨论与结论部分，本研究系统阐明了FGF1/FGFR信号通路在奥沙利铂治疗中扮演的“矛盾”角色。奥沙利铂在杀伤肿瘤的同时，意外地上调了FGF1的表达。高表达的FGF1通过激活FGFR3受体，进而启动下游的RAS/MAPK信号通路，这股被意外“点燃”的信号火焰，一方面“滋养”了肿瘤细胞，促进了其增殖并导致耐药，削弱了奥沙利铂的疗效；另一方面，它又“灼伤”了敏感的背根神经节神经元，导致髓鞘损伤和痛觉过敏，造成了严重的周围神经病变。这一发现揭示了OIPN及疗效受限的一个新颖分子机制。
基于此机制，研究提出了一个“一石二鸟”的优化策略：将奥沙利铂与FGFR抑制剂联合使用。该策略的创新性和重要意义在于，它并非简单地将两种作用机制不同的药物叠加，而是有针对性地阻断由奥沙利铂自身所诱导的有害代偿通路。实验数据有力地证明，这种联合方案能产生协同抗肿瘤效应，在细胞、动物乃至类器官模型中均显著优于单药治疗，并且能够成功整合到FOLFOX等现有临床方案中，进一步提升疗效。更关键的是，它同时显著减轻了奥沙利铂最具挑战性的剂量限制性毒性——周围神经病变，从而有望在临床上实现“增效减毒”的双重目标，提高患者的治疗耐受性和生活质量。
尽管研究存在一些局限，例如未进行神经传导速度等功能学验证，但其所揭示的机制和验证的策略具有明确的转化医学价值。该研究不仅为理解化疗疗效与毒性的复杂关联提供了新的理论视角，更重要的是，为临床优化奥沙利铂治疗方案开辟了一条充满希望的途径。将已获FDA批准的FGFR靶向药物与经典化疗方案相结合，或许能在不远的将来，让更多癌症患者能在获得更强疗效的同时，免受“手足之痛”的困扰。
