《Journal of Controlled Release》：Gut microbiota perturbation and systemic inflammation are associated with salcaprozate sodium (SNAC)-enabled oral semaglutide delivery
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本研究针对口服司MGLP-1受体激动剂司美格鲁肽（SEM）的辅料SNAC可能引发的胃肠道不良反应，首次系统评估了慢性SNAC暴露对健康大鼠肠道菌群组成、代谢功能及全身炎症标志物的影响。研究发现SNAC单药治疗可显著改变菌群β-多样性，耗竭Muribaculaceae（-62%）和Bacteroidaceae（-77%）等初级发酵菌，降低短链脂肪酸（SCFA）产量，并伴随血浆TNF-α（+70%）和肝脏重量增加等炎症相关变化。该研究揭示了SNAC作为递送辅料可能存在的微生物组安全性风险，为开发菌群友好型口服肽类药物递送策略提供了重要依据。
随着GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide, SEM）在糖尿病和肥胖治疗领域的广泛应用，其口服制剂Rybelsus?通过辅料SNAC（salcaprozate sodium）实现了胃黏膜吸收，但临床中胃肠道不良事件发生率高企，其机制尚未明确。尽管SNAC已获FDA的GRAS（Generally Recognized as Safe）认证，其长期暴露对肠道微生态及宿主代谢的潜在影响仍是空白领域。南澳大利亚大学转化纳米医学与生物治疗团队首次通过21天动物实验，揭示了SNAC单药与SEM-SNAC联用对健康大鼠菌群结构、代谢功能及系统炎症的关联性变化，相关成果发表于《Journal of Controlled Release》。
研究采用16S rRNA测序、PICRUSt2功能预测、GC-MS短链脂肪酸定量及ELISA炎症因子检测等关键技术，对Sprague Dawley大鼠（n=6/组）分别给予SEM（0.74 mg/kg/天）、SNAC（22 mg/kg/天）及SEM-SNAC混合制剂干预，系统评估菌群组成、碳水化合物活性酶（CAZyme）丰度、粪便丁酸浓度及血浆细胞因子水平的变化。
3.1. SEM-based therapies reduce weight gain in healthy rats
所有治疗组均表现出体重累积增长抑制（SEM -7.8%, SNAC -4.9%, SEM-SNAC -7.3%），但空腹血糖、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯等代谢指标无显著改变，提示在健康模型中代谢改善效应需更长时间或疾病背景方能显现。
3.2. SNAC associated with compositional microbial shifts whilst maintaining diversity
SNAC单药显著扰动菌群β-多样性（PERMANOVA, p<0.05），而α-多样性保持稳定。SEM单独干预未引起显著结构变化，但SEM-SNAC组呈现中间态偏移，提示SNAC对菌群的直接作用可能独立于SEM的药理效应。
3.3. SEM and SNAC reduce beneficial taxa linked to metabolic health
SNAC导致Muribaculaceae和Bacteroidaceae分别减少62%和77%，同时促炎菌科Desulfovibrionaceae增加7倍。SEM-SNAC联用对有益菌科的耗竭程度介于两单药之间，反映二者对菌群的交互影响。
3.4. Predicted metabolic enzymes are suppressed following treatment
PICRUSt2分析显示SNAC组碳水化合物代谢酶（如α-淀粉酶、甘露聚糖内切酶）预测丰度显著降低，与初级发酵菌减少趋势一致，表明菌群糖酵解功能受损。
3.5. SEM and SNAC reduce fecal butyric acid
SNAC与SEM-SNAC组粪便丁酸浓度分别下降77%和75%，而乙酸、丙酸无显著变化，提示丁酸生成菌特异性敏感。
3.6. SNAC-based treatments elevate proinflammatory markers
SNAC单药升高血浆TNF-α 70%，SEM-SNAC组IL-6上升25%且脑源性神经营养因子（BDNF）降低85%，提示系统炎症与神经营养因子调控异常。
3.7. SNAC increases liver weight, reduces caecum weight
SNAC干预后肝脏重量增加12.9%，盲肠质量减少30.1%，可能与丁酸缺乏导致的肠-肝轴紊乱及微生物发酵减弱相关。
3.8. Primary fermenter abundance correlates with inflammatory and metabolic dysfunction
Spearman相关分析证实Muribaculaceae和Bacteroidaceae丰度与丁酸浓度正相关（p<0.05），与TNF-α负相关，菌群-代谢-炎症轴级联效应得到数据支撑。
本研究通过多组学关联分析，首次提出SNAC可能通过破坏肠道菌群稳态、削弱微生物发酵功能及诱发低度炎症，间接影响宿主代谢健康。尽管机制性验证仍需深入，但结果警示需关注长期SNAC暴露的微生态安全性，并为开发兼顾递送效率与菌群相容性的口服肽类药物递送系统提供新视角。
