约翰·A·德利亚（John A. D'Elia）|比詹·罗尚（Bijan Roshan）|拉里·A·温劳赫（Larry A. Weinrauch）
E·P·乔斯林研究实验室（E P Joslin Research Laboratory），贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center），乔斯林糖尿病中心肾脏/高血压科（Kidney/Hypertension Section at Joslin Diabetes Center），哈佛医学院医学系（Department of Medicine），马萨诸塞州波士顿，02215，美国
摘要
与血糖正常的人群相比，胰岛素抵抗和糖尿病与动脉粥样硬化性血栓栓塞事件增加、免疫功能下降以及肿瘤发生率升高有关。胰岛素通过激活腺苷单磷酸蛋白激酶（AMPK）来调节细胞代谢以产生能量，并传递胰岛素样生长因子以促进细胞生长和增殖。糖尿病会抑制肿瘤抑制基因的表达，从而促进细胞生长和增殖。由于胰岛素抵抗可能增加细胞生长和增殖的信号，因此它是治疗干预的目标。研究发现，二甲双胍（metformin）和吡格列酮（pioglitazone）可以促进AMPK信号网络中的代谢途径（mTOR2），同时抑制肿瘤相关途径（mTOR1）。
引言
人口数据表明，血糖水平升高（糖化血红蛋白A1C）与癌症发病率增加之间存在关联。1., 2., 3., 4., 5. 需要注意的是，来自同一英国生物库的两组研究人员对癌症发病率与糖化血红蛋白A1C之间的关系得出了相反的结论。6., 7. 全球癌症观察组织（Global Cancer Observatory）、国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation）和世界卫生组织（World Health Organization）提供的人口估计数据可用于评估这一问题的严重程度。8., 9. 糖尿病和高血压作为一系列代谢机制的一部分，已被发现是多种肿瘤最常见的病理生理基础。10> 随着胰岛素抵抗的增加以及寿命的延长，肥胖、糖尿病（和高血压）的增多将不可避免地对未来的癌症治疗需求产生不利影响。11> 本文综述了胰岛素抵抗人群中多种癌症过度发生的证据及其机制。
代谢和肿瘤发生的途径之间存在持续相互作用。胰岛素抵抗与肿瘤发生的相互作用是通过胰岛素及其类似生长因子的受体后途径实现的。胰岛素与其细胞表面受体结合后，细胞内的反应会将营养物质转化为能量；胰岛素样生长因子与其细胞表面受体结合后则会导致细胞增殖。这些途径之间的协同作用是通过平行线粒体结构中的信号传导实现的。12., 13., 14., 15., 16> 胰岛素抵抗与肿瘤发生之间的关系可能还会受到免疫抑制、环境污染或其他激素的刺激而加剧。
代谢和肿瘤发生的途径可能具有共同的信号传导中心，尤其是通过激活的腺苷单磷酸激酶（AMPK）与哺乳动物靶蛋白雷帕霉素（mTOR）的功能。表1描述了糖尿病患者中不同器官发生肿瘤的风险增加情况。
部分内容摘要
肿瘤与糖尿病之间的临床关系
癌症的发展是由遗传和环境因素引起的偶发突变所导致的。已经鉴定出促进或抑制肿瘤的基因，并有证据表明这些促肿瘤基因可能通过胰岛素信号通路上调。肿瘤抑制基因的突变可能导致胰岛素受体活性增加。有趣的是，像P53或PTEN这样的肿瘤抑制基因可以调节胰岛素受体基因的表达。激素敏感性肿瘤：乳腺/子宫/卵巢
对女性人群的研究表明，2型糖尿病患者患乳腺癌的风险增加。18., 19> 这些发现在一项前瞻性基于人群的研究中得到了证实。20> 经历体重增加的绝经后妇女出现了胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子水平升高。20> 在高血糖状态下表达胰岛素受体的乳腺细胞最容易发生肿瘤。50–69岁的妇女前列腺/睾丸
尽管糖尿病患者患前列腺癌的风险较低，但体重指数增加和胰岛素抵抗与前列腺癌长期生存率降低有关。31> 在2型糖尿病患者中，雄激素受体的表达增加与转移性前列腺癌相关。32., 33> 血浆胰岛素、C肽和胰岛素样生长因子的表达增加是胰岛素抵抗的标志。34> 由于胰岛素由肝脏清除，而C肽不会被清除，甲状腺
观察到糖尿病与甲状腺癌风险增加之间存在关联。41> 甲状腺癌手术后也观察到2型糖尿病的风险增加。42> 额外的数据库观察结果似乎证实了糖尿病与甲状腺癌风险增加之间的关系。使用胰高血糖素（GLP-1）受体激动剂治疗高血糖与法国国家病例对照研究中的甲状腺癌风险增加有关。43> 然而，一项大型队列研究胰腺
2型糖尿病患者患胰腺癌的风险增加了两倍。50., 51> 2型糖尿病患者还患有胰腺炎的风险也较高。生物标志物可能有助于区分这两种疾病。胰腺癌和前列腺癌中发现的低脂联素水平可能有助于区分这些情况与胰腺炎和前列腺炎。52> 炎症反应可能在糖尿病中促进肿瘤生长甲状腺/胰腺
甲状腺和胰腺肿瘤的不同之处在于它们包含最多种类的细胞类型。甲状腺癌的细胞类型包括乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸细胞癌、髓样癌和未分化癌。髓样细胞（C细胞）产生第三种甲状腺激素（降钙素）。胰腺细胞类型包括内分泌细胞和外分泌细胞（腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、胶质癌、神经内分泌癌、胰岛素瘤）。在胰腺癌的情况下，至少肝脏
胰岛素抵抗与肝细胞癌风险增加有关，包括感染相关的胰岛素抵抗。57., 58., 59> 糖尿病患者更容易感染病毒。乙型肝炎病毒（Hepatitis B）和丙型肝炎病毒（Hepatitis C）是肝细胞癌的重要风险因素。58, 59> 糖尿病患者以及之前被诊断出其他消化道癌症的患者，其肝脏和胆管恶性肿瘤的风险也增加。60>环境相关的肿瘤：肾脏/膀胱
糖尿病患者患肾癌的风险增加。69> 一项针对近一百万研究对象的台湾研究报告指出，糖尿病与肾癌风险增加有关。他们还发现城市居民比农村居民的肾癌发病率更高。这表明密集的人口环境可能对此有影响。70> 在这项荟萃分析中，肾癌占糖尿病患者所有肿瘤的2.2%。肾癌的死亡率食管、胃、结肠
糖尿病可能与食管癌风险增加有关。78., 79> 食管癌的风险因地区而异，在亚洲地区的发病率最高。胃食管反流和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染与肿瘤发生有关。高达11%的食管癌切除患者同时患有糖尿病，但2型糖尿病的存在并不影响所有研究的生存率。80>肺
一项包含10项病例对照研究和24项队列研究的荟萃分析得出结论，对于女性而言，糖尿病与肺癌发病率增加有关。86> 2型糖尿病女性的生存时间比非糖尿病女性更短。虽然胰岛素的使用和较高的体重指数对死亡率有影响，但对于患有肺癌的2型糖尿病女性来说，吸烟与否并不影响生存率皮肤：恶性黑色素瘤
恶性黑色素瘤的发病率估计为每10万人中有22例。88> 2型糖尿病患者患恶性黑色素瘤的风险高于非糖尿病患者。89> 胰岛素样生长因子-1的表达增加和紫外线辐射共同作用会导致皮肤角质层存活时间延长，从而有利于肿瘤的发展。90> 转录因子（如cJUN）通过与DNA相互作用来启动肿瘤形成过程，这些因子已被研究新发肿瘤：大脑
一项荟萃分析显示，2型糖尿病患者（女性）的脑癌发病率高于非糖尿病患者（女性）。92>淋巴瘤、白血病、骨髓瘤
一项观察性研究的荟萃分析指出，2型糖尿病患者患非霍奇金淋巴瘤、白血病和骨髓瘤的风险显著增加。93> 女性健康倡议研究（Women's Health Initiative Study, WHIS）的一项前瞻性队列分析显示，需要接受糖尿病治疗的绝经后妇女患淋巴瘤的风险比不需要治疗的妇女高50%。WHIS的数据表明，总研究人群中有1.1%属于这些亚组免疫抑制相关的肿瘤
在成功的肾移植受者中，糖尿病的诊断与感染和恶性肿瘤导致的死亡率相关。96, 97> 抗糖尿病药物和胰岛素注射的联合使用与FAVORIT试验中其他组相比，肿瘤相关死亡率略有增加。96, 97> 免疫抑制后的恶性肿瘤风险可能部分通过mTOR介导的机制来解释肿瘤与糖尿病之间的分子关系
确定肿瘤和患者本身的营养途径是一个重要目标。102> 线粒体中的能量产生是通过碳水化合物、脂质和蛋白质的氧化来实现的，这一过程由胰岛素受体激活的AMPK来促进。移植后高血糖和高脂血症的风险增加已被研究。93> 在AMPK处，胰岛素信号可能会从代谢用途转向其他途径代谢/肿瘤交界处通路的研究
AMPK复合体通过一个催化单元和一个调节单元来传递多种信息。除了代谢途径外，还有胰岛素生长因子受体（IGF-1）的激活途径。IGF受体和胰岛素受体的受体后途径彼此接近。胰岛素和IGF受体的线粒体结构和功能相互作用。137., 138> 关于AMPK的关键信息来源糖尿病与肿瘤之间的潜在免疫联系
艾森巴特（Eisenbarth）认为1型糖尿病是一种自身免疫过程，多内分泌综合征显示了代谢与甲状腺髓样癌之间的相互作用。153> 阿佩尔鲍姆（Appelbaum）提出，肿瘤细胞表达的抗原蛋白可能是免疫治疗的靶点。155> 舒林（Shurin）及其同事认为，有利于癌细胞存活的肿瘤微环境（TME）可能是一种免疫介导的环境。156> 糖尿病患者可能具有不足的结论性讨论
我们回顾了多年来患有糖尿病并发展出肿瘤的患者的临床经验。糖尿病特异性信号与更普遍途径的交汇可能是进一步解释糖尿病中肿瘤发病机制的研究重点。已注意到激活的mTOR信号通路在肿瘤生成及其发生后扩增中的作用。证据作者贡献声明
约翰·A·德利亚（John A. D'Elia）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资源整理、方法论、研究设计、数据管理、概念构思。拉里·A·温劳赫（Larry A. Weinrauch）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法论、研究设计、数据分析、数据管理、概念构思。利益冲突声明
本手稿未在其他地方提交或发表，其制备过程中未使用人工智能辅助。作者声明未接受任何资金支持，并且每位作者均声明不存在利益冲突。缩写说明
- AKT
AKT（Aktive Protein Kinase）- AMPK
腺苷单磷酸蛋白激酶（Adenosine Monophosphate Protein Kinase）- ATP
三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate）- c-JUN
ju-nana（日语中的“17”）- DEPTOR
含有mTOR的结构域（Domain Containing mTOR）- EBv
EB斯坦-巴尔病毒（Ebstein-Barr Virus）- Erg
ETS相关基因（ETS-related gene）=转化因子（Transformation Factor）- GLP-1 RA
胰高血糖素样蛋白受体激动剂（Glucagon-Like Protein Receptor Agonist）- HCC
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma）- HIV
人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus）- IGF-1
胰岛素样生长因子（Insulin-Like Growth Factor）- Il6
白细胞介素6（Interleukin 6）- I3P
肌醇3磷酸（Inositol 3 Phosphate）- MAPK
丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase）- MCC
黏膜皮肤念珠菌病（Mucocutaneous Candidiasis）- MTOR
哺乳动物靶蛋白雷帕霉素（Mammalian Target of Rapamycin）
