胎儿猪繁殖与呼吸综合征病毒感染对下丘脑-垂体-甲状腺/肾上腺轴调控机制的研究

《Comprehensive Physiology》：Hypothalamic–Pituitary–Thyroid and Adrenal Axis Modulation in Response to Fetal Porcine Reproductive and Respiratory Virus Infection

本综述系统揭示了猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）宫内感染通过调控下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）和肾上腺轴（HPA）诱发非甲状腺疾病综合征（NTIS）的分子机制。研究首次证实rs80998415基因多态性可调节胎儿内分泌应激反应程度，为理解病毒性内分泌紊乱提供了新的视角。

　　

引言

猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）作为尼多病毒目成员，可经胎盘垂直传播导致胎儿出现类似非甲状腺疾病综合征（NTIS）的甲状腺激素紊乱。研究发现胎儿循环中三碘甲状腺原氨酸（T₃）和甲状腺素（T₄）水平显著降低，且降低程度与胎儿存活率相关。本研究通过分析HPT轴（下丘脑、垂体、甲状腺）和HPA轴（下丘脑、垂体、肾上腺）的24个关键基因表达，结合rs80998415单核苷酸多态性（SNP）基因分型，揭示病毒性内分泌失调的中央调控机制。

材料与方法

实验选取妊娠86天PRRSV毒株（NVSL 97-7895）感染的孕猪，于感染后21天（妊娠107天）采集胎儿组织。根据血清和胸腺病毒载量、T₃/T₄水平及rs80998415基因型（AA/BB），将胎儿分为五组：对照组（CON）、甲功正常未感染组（EU-AA/EU-BB）和NTIS感染组（NTIS-AA/NTIS-BB）。通过qPCR检测下丘脑（HYP）、垂体（PIT）、甲状腺（ROID）和肾上腺（ADR）中甲状腺激素受体（THRA/THRB）、脱碘酶（DIO1/DIO2/DIO3）、转运体（SLC16A2/SLC16A10）及类固醇合成相关基因表达，并采用非参数检验进行统计分析。

下丘脑基因表达

感染胎儿下丘脑中甲状腺激素转运体SLC16A2（MCT8）表达显著下调（NTIS-AA: -1.26倍；NTIS-BB: -1.82倍），而DIO2在EU-BB组上调1.38倍，在NTIS-AA组下调2.11倍。促甲状腺激素释放激素（TRH）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）未出现显著变化，提示病毒感染主要影响甲状腺激素的脑内转运而非上游神经内分泌信号。

垂体基因表达

NTIS-BB胎儿垂体中SLC16A2、SLC16A10（MCT10）及甲状腺激素受体（THRA/THRB）表达均显著下调（1.22-1.68倍）。促肾上腺皮质激素释放激素受体2型（CRHR2）在感染组（NTIS-AA/NTIS-BB）下调5.27-6.96倍，而促甲状腺激素β亚基（TSHB）和促肾上腺皮质激素前体（POMC）未受影响，表明垂体对感染的反应集中于激素信号接收环节而非合成通路。

甲状腺基因表达

NTIS感染组甲状腺球蛋白（TG）表达急剧下调（NTIS-AA: -4.74倍；NTIS-BB: -3.77倍），甲状腺刺激激素受体（TSHR）在NTIS-AA组下调2.07倍，提示甲状腺激素合成能力受损。同时，DIO3在NTIS-BB组上调2.57倍，可能促进反向T₃（rT₃）积累，加剧NTIS代谢紊乱。基因型分析显示AA型胎儿在感染后更易出现THRB下调（-3.25倍），凸显遗传背景对病理反应的调节作用。

肾上腺基因表达

感染胎儿肾上腺中类固醇合成急性调节蛋白（STAR）显著上调（NTIS-AA: 3.46倍；NTIS-BB: 2.55倍），与血清皮质醇水平升高（NTIS-AA: 1304.81 nmol/L）相符。苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）下调3.36倍，提示儿茶酚胺代谢向去甲肾上腺素倾斜。甲状腺激素受体（THRA/THRB）普遍下调，表明肾上腺组织对甲状腺激素的敏感性降低，可能影响应激反应的精细调控。

通路整合分析

多组织热图显示，病毒感染通过协同下调甲状腺激素转运体（SLC16A2）、受体（THRA/THRB）及合成关键基因（TG/TSHR），同时上调皮质醇合成通路（STAR），引发HPT-HPA轴双重紊乱。rs80998415 BB基因型胎儿在垂体、肾上腺的基因表达扰动更为显著，证实该SNP通过调节DIO2邻近区域影响内分泌应激阈值。

讨论

本研究首次揭示PRRSV宫内感染通过组织特异性基因表达重编程引发胎儿NTIS样状态。甲状腺中TG和TSHR的同步下调提示局部因子（如炎症细胞因子）可能直接抑制甲状腺功能。肾上腺皮质醇升高与病毒载量正相关，可能源于胎盘病变导致的缺氧应激或免疫激活。SLC16A2/SLC16A10的跨组织失调进一步印证了甲状腺激素转运障碍在NTIS中的核心地位。这些发现为探索病毒性内分泌疾病的干预靶点提供了理论依据。

结论

胎儿PRRSV感染通过调控HPT/HPA轴关键基因表达诱发NTIS样内分泌紊乱，其严重程度受rs80998415基因型修饰。该研究深化了对病毒性应激反应中内分泌轴互作机制的理解，为畜禽生殖健康管理和人类病毒性甲状腺疾病研究提供了新模型。