《Journal of Molecular Liquids》：Smart supramolecular eutectogels-based deep eutectic solvent for pH- and thermo-responsive transdermal delivery of anticancer curcumin
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姜黄素透皮递送系统研究：基于CTAB的智能超分子共晶凝胶通过双响应机制实现高效包封（66.24%-56.33%）和稳定释放（>24小时），同时具备温度稳定性（75℃）及显著抗氧化活性（99%抑制率）。
Mohammad A.A. Al-Tawil|Erazuliana Abd Kadir|Naved Malek|Nazmul Alam|Noorfatimah Yahaya|Nik Nur Syazni Nik Mohamed Kamal|Mulham Alfatama|Anas Shamsi|Nur Nadhirah Mohamad Zain
马来西亚科学大学Tun Abdullah Ahmad Badawi癌症中心毒理学系，13200 Kepala Batas，槟城，马来西亚
摘要
姜黄素具有强大的抗癌和抗氧化活性；然而，其疗效受到溶解度低、不稳定性和透皮渗透性差的限制。在这项研究中，设计了智能超分子共晶凝胶（Egel-1和Egel-2），作为双pH和温度响应性的平台用于姜黄素的透皮递送。这些共晶凝胶使用基于溴化十六烷基三甲基铵（CTAB）的深度共晶溶剂系统制备，表现出出色的多功能性：抗干燥性能分别为112.1±1.5%（Egel-2）和104.3±4.2%，包封效率分别为66.24%和56.33%，Zeta电位分别为+31.27±7.25 mV和+21.30±9.03 mV。体外降解实验表明，在微酸性条件下（pH 5.5）其降解速度加快，证实了其对pH的响应性；XRD分析确认姜黄素在包封后发生了非晶化。负载姜黄素的共晶凝胶在生理条件（pH 7.4）和酸性条件（pH 5.0）下均表现出持续且温度依赖性的释放行为。此外，这些凝胶显著提高了姜黄素的稳定性（Egel-1@Curcumin提高了237倍，Egel-2@Curcumin提高了135倍），并在高达75°C的温度下仍保持结构完整性。DPPH实验显示其抗氧化活性延长，150分钟后可完全抑制氧化反应。这些发现强调了基于CTAB的超分子共晶凝胶作为智能透皮药物递送系统（STDDS）的潜力，能够实现控释、优异的稳定性和提高的治疗效果。
引言
姜黄素是一种从姜黄（Curcuma longa）根茎中提取的天然多酚化合物，因其广泛的药理活性而受到广泛关注，包括抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗真菌和抗病毒作用[1],[2],[3],[4]。尽管具有这些优点，姜黄素仍面临多种生物制药挑战，如水溶性低（约0.6 μg/mL）[5]、在生理和碱性条件下化学不稳定[6]、在胃肠道中快速降解、对光和热敏感、膜渗透性差、肠道吸收率低、代谢速度快以及半衰期短（<2小时），导致口服生物利用度低于1%[7],[8]。
超分子共晶凝胶作为新一代多功能药物递送载体应运而生[9]。这些物理凝胶通过氢键、范德华力和π-π堆积等非共价相互作用自组装而成，形成了柔软的粘弹性网络，结合了凝胶的结构优势和深度共晶溶剂（DESs）的可调物理化学性质[10]。DESs由可生物降解和生物相容的氢键供体（HBDs）和受体（HBAs）组成，赋予共晶凝胶出色的多功能性，如持续药物释放、高包封效率、延展性、粘附性、生物相容性和自愈性以及低细胞毒性[11],[12]。
近期研究强调了共晶凝胶在透皮药物递送中的潜力，提供了一种非侵入性途径，提高了患者的依从性和治疗效果[13],[14],[15]。通过引入基于氨基酸的低分子量凝胶剂、微针结构、疏水性共晶凝胶或治疗性深度共晶溶剂（THEDES）的共晶凝胶，实现了姜黄素的持续释放和皮肤渗透性的改善[16],[17],[18],[19],[20]。这些进展共同表明了共晶凝胶作为下一代透皮药物递送系统（TDDSs）的适应性。
引入纳米结构或刺激响应成分后，这些材料进一步发展成为能够响应内源性刺激（如pH值、酶活性、氧化还原电位）或外源性触发因素（如温度、光、磁场）的STDDSs[21]。这样的系统能够实现定位、按需的药物释放，具有更好的药代动力学控制、更高的药物载量、降低的全身毒性和更好的生物降解性[22]。
基于我们之前开发的共晶凝胶的独特结构和功能特性，本研究旨在设计和评估智能超分子共晶凝胶（Egel-1和Egel-2），作为双pH和温度响应性的姜黄素透皮递送平台。所得共晶凝胶表现出优异的抗干燥性能、高包封效率以及在生理相关条件下的持续、刺激触发的释放行为。此外，它们在常温和高温（50°C和75°C）下均显示出强大的抗氧化能力和出色的姜黄素稳定性。总体而言，这些发现表明基于CTAB的超分子共晶凝胶是智能、适应性强的生物材料，对于姜黄素和其他疏水性药物的控释和持续透皮递送具有巨大潜力。
材料
材料
用于制备共晶凝胶的氯化胆碱（ChCl）、D-(+)-葡萄糖和CTAB购自Sigma-Aldrich和R&M Chemicals。姜黄素（Cur；C21H20O6；分子量：368.4 g/mol；纯度≥97%）购自Bruker，用作模型药物。磷酸盐缓冲盐水（PBS）片剂购自Invitrogen（美国加利福尼亚州卡尔斯巴德），用于释放和降解研究。2,2-二苯基-1-吡啶肼（DPPH；C18H12N5O6
结果与讨论
深度共晶溶剂（DESs）越来越被认为是智能溶剂系统，不仅能溶解难溶于水的药物，还能主动调节药物载体的物理化学性质。这种功能性使基于DES的系统能够通过含有能够进行动态分子间相互作用的官能团对外部刺激（如pH值和温度）作出响应[29]。因此，选择DES组分是一个关键的设计参数，其中氢键供体（HBD）起着重要作用
结论
本研究成功开发了基于CTAB的智能亲水性超分子共晶凝胶，以提高姜黄素的生物利用度。姜黄素被有效地封装在共晶凝胶基质中，表现出多种有利特性，包括抗干燥行为、高效的包封效率、改善的生物利用度以及在生理相关条件（pH 7.4和5.0；37°C孵育）下的双pH和温度响应性持续释放。
CRediT作者贡献声明
Mohammad A.A. Al-Tawil：撰写——初稿、方法学、研究、概念化。Erazuliana Abd Kadir：验证。Naved Malek：撰写——审阅与编辑、验证。Nazmul Alam：撰写——审阅与编辑、可视化、验证。Noorfatimah Yahaya：撰写——审阅与编辑、监督。Nik Nur Syazni Nik Mohamed Kamal：撰写——审阅与编辑、监督。Mulham Alfatama：撰写——审阅与编辑、验证。Anas Shamsi：验证。Nur Nadhirah Mohamad Zain：
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者衷心感谢马来西亚科学大学Tun Abdullah Ahmad Badawi癌症中心提供的必要设施。同时，作者也感谢伊斯兰开发银行奖学金（IsDB）2024-2025年项目（编号DGGPP-2350）的支持。
