《American Journal of Reproductive Immunology》：SARS-CoV-2 Chronic Intervillositis: Variations of Maternal Antiviral Response
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本文聚焦于妊娠期母体SARS-CoV-2感染对胎盘的影响，通过病理学、分子学及超微结构分析揭示了病毒载量与慢性组织细胞性绒毛间质炎（Chronic Histiocytic Intervillositis, CHI）严重程度的显著关联，尤其强调了CD20+ B淋巴细胞在炎症反应中的关键作用。研究指出，CHI可在PCR阴性胎盘中出现，提示病毒可能低于检测阈值复制，而胎盘炎症的严重程度与CD20+淋巴细胞浸润、母体/胎儿并发炎症及较低的分娩孕周相关，为理解病毒感染导致的胎盘损伤机制提供了新视角。
引言
妊娠期感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）会增加母体和胎儿的发病风险。胎盘功能受损是影响妊娠结局的关键因素之一。在SARS-CoV-2感染背景下，胎盘可出现多种组织病理学改变，包括母体与胎儿血管灌注异常、大量绒毛周围纤维蛋白沉积以及炎症性病变。慢性组织细胞性绒毛间质炎（CHI）是SARS-CoV-2感染的初始反应，其特征是母体免疫细胞的大量浸润，包括CD68+巨噬细胞、CD3+和CD8+ T淋巴细胞以及CD20+ B细胞。病毒通过血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入合体滋养层细胞，并可能借助跨膜丝氨酸蛋白酶等宿主蛋白介导的内存作用进入细胞，从而触发直接和间接的免疫反应。
材料与方法
研究纳入了2020年8月至2022年10月期间在同一家三级医疗中心分娩且分娩时SARS-CoV-2检测呈阳性的43名女性的胎盘组织。通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、组织病理学、超微结构以及原位杂交研究进行评估。组织样本依据阿姆斯特丹胎盘工作组标准进行采集，经福尔马林固定、石蜡包埋后，进行H&E染色和免疫组织化学染色（检测CD3、CD20、CD68标志物）。透射电子显微镜用于观察病毒颗粒，qRT-PCR用于检测病毒RNA并分析变异株（如E484K、N501Y突变及69-70缺失）。统计方法包括χ2检验、Fisher精确检验、t检验和Wilcoxon秩和检验，显著性定义为p<0.05。
结果
在43个胎盘样本中，22例PCR阳性，21例PCR阴性。根据CHI严重程度分为四组：弥漫性CHI、局灶性CHI、散在炎性细胞和无炎症。病毒载量与CHI严重程度显著相关。弥漫性CHI组的平均病毒载量最高（1155.57拷贝/mL），且CD20阳性淋巴细胞检出率为100%；而无炎症组中未检出CD20阳性细胞。在PCR阳性组中，弥漫性CHI组并发母体炎症的比例最高（75%），局灶性CHI组并发胎儿炎症的比例最高（50%）。值得注意的是，PCR阴性组中亦有4例出现局灶性CHI，其中CD20阳性淋巴细胞检出率为100%。透射电子显微镜在6例PCR阳性及2例PCR阴性样本的合体滋养层中均观察到直径87-178 nm、带有约17 nm刺突的病毒颗粒，形态符合SARS-CoV-2。此外，PCR阳性组的平均分娩孕周显著低于PCR阴性组（34.68周 vs. 37.62周，p=0.004）。
讨论
SARS-CoV-2进入胎盘的关键在于其刺突蛋白与ACE2受体的结合，并由TMPRSS2等宿主蛋白酶激活。本研究发现，与疫情前CHI主要涉及CD68+巨噬细胞不同，SARS-CoV-2相关的CHI中特异性出现了CD20+ B淋巴细胞，其浸润程度与炎症严重程度相关。B淋巴细胞可产生白细胞介素6（IL-6）等促炎细胞因子，并可能产生中和抗体，从而影响全身及胎盘的炎症反应。即使在PCR阴性样本中也能观察到CHI和CD20+淋巴细胞，提示病毒可能在低于检测阈值的情况下复制，或通过其他机制间接引发炎症。病毒载量差异与个体免疫应答的变异可能是导致炎症发生与否的重要因素。
研究局限性
本研究缺乏分娩时母体症状及胎儿结局的数据，限制了胎盘发现与临床结局的关联分析。此外，样本量较小（n=43）可能影响统计效能，且未检测其他细菌或病毒感染。福尔马林固定石蜡包埋样本中的RNA降解也可能影响PCR灵敏度。
结论
慢性组织细胞性绒毛间质炎可发生于PCR阴性的胎盘，表明病毒可能以低于检测阈值的水平复制，或通过非直接检测机制影响胎盘健康。CD20+ B淋巴细胞通过产生促炎细胞因子参与炎症过程，CHI严重程度与并发母体及胎儿炎症相关，且PCR阳性与较低的分娩孕周存在关联，提示感染可能增加早产风险。病毒载量、CD20+淋巴细胞浸润及个体免疫应答差异共同调节胎盘炎症反应，这为进一步探索病毒感染对母胎健康的影响机制提供了方向。
