醛基功能化的水溶性镧系金属螺旋结构：一种通过噻唑烷环的形成选择性检测含硫氨基酸的CPL探针

《Journal of Rare Earths》：Aldehyde-functionalized water-soluble lanthanide helicate: A selective CPL probe for thiol-containing amino acids via thiazolidine formation

本工作合成首个醛基功能化水溶性镧系螺旋配体（HNEt3）2[Eu2L'4]，作为含巯基氨基酸的高选择性圆偏振发光（CPL）探针，通过醛基与氨基酸形成噻唑啉环实现 chirality transfer，检测限低至1.08×10?5 mol/L，成功应用于商业药片D-PA定量分析。

　　

Jianxu Zhang|Min Fan|Jiani He|Sen Yin|Jingya Li|Ting Gao|Li Li|Yanyan Zhou|Hongfeng Li

教育部功能无机材料化学重点实验室，黑龙江大学化学与材料科学学院，哈尔滨150080，中国

摘要

本研究首次制备了一种醛基功能化的水溶性镧系螺旋化合物(HNEt₃)₂[Eu₂L?₄], 它可作为含巯基氨基酸的高选择性圆偏振发光(CPL)探针。悬挂的醛基不仅通过半缩醛的形成增强了水溶性，还充当了特异性识别位点。这种最初无手性的探针对D-青霉胺(D-PA)和L-半胱氨酸(L-Cys)表现出异常高的选择性，这两种氨基酸在生物和商业应用中是最常见的含巯基氨基酸形式。D-PA在588 nm处产生强烈的CPL信号(g_lum = –0.23)，而L-Cys产生的信号较弱(g_lum = +0.04)。通过电喷雾离子化-飞行时间质谱(ESI-TOF-MS)、核磁共振(NMR)、X射线晶体学和计算分析发现，CPL响应源于醛基与含巯基氨基酸通过噻唑烷环形成的选择性反应，从而实现了从对映纯氨基酸到Eu(III)螺旋框架的手性转移。此外，该探针能够以1.08×10^?5 mol/L的检测限定量检测D-PA，并已成功应用于商业药片中，具有高准确性和回收率。本研究不仅介绍了一种在生理条件下对含巯基氨基酸具有高选择性的CPL探针，还为设计针对水环境中含胺生物分子的配位超分子探针提供了一种通用的醛基功能化策略。

引言

螺旋结构是许多大型生物分子的基本特征，包括DNA双螺旋、蛋白质中的α-螺旋和胶原蛋白的三螺旋。1, 2, 3 受自然界的启发，化学家们花费了数十年的时间开发出模仿生物大分子的人工螺旋，以探索和利用它们的独特、智能和响应性行为，包括手性识别和传感。4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 在各种化合物中，手性镧系螺旋化合物因其独特的物理化学性质而受到了广泛关注。11, 12, 13, 14 特别是，这些螺旋化合物的螺旋手性使镧系离子能够表现出圆偏振发光(CPL)。更有趣的是，具有刺激响应性手性诱导的螺旋化合物在开发基于CPL的探针方面具有巨大潜力。15, 16 然而，镧系螺旋化合物的水溶性较差，这限制了它们在检测氨基酸和糖等生物分子中的应用。

提高配位超分子水溶性的一种常用方法是在配体上引入水溶性基团，如羟基、聚醚或磺酸基团。17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 在水环境中，疏水相互作用有助于将药物分子、天然产物和烃类选择性地封装在这些组装体的内部空腔中。24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 由此产生的主客体相互作用可以改变主体或主客体复合物的光学性质，这可以用于传感目标底物。31, 32, 33, 34, 35 然而，由于探针和底物在水溶液中的高水合能，探测水溶性化合物仍然是一个挑战，这会减弱主客体之间的超分子相互作用，尤其是氢键作用。为了克服这一问题，可以利用在水溶液中具有反应性的共价键（如C=N键的动态形成）来增强主客体系统的识别能力。例如，研究人员利用通过醛基和胺基缩合形成的有机小分子的发光和圆二色性(CD)变化来探测氨基酸。36, 37, 38, 39 然而，各种氨基酸的相似结构和反应性继续阻碍了高选择性的实现。

在这项研究中，我们设计了一种带有醛基功能的离子螺旋化合物(HNEt₃)₂?[Ln₂L₄]。将螺旋化合物部分解离为阴离子[Ln₂L₄]^2?物种可以增强其在水环境中的溶解性。醛基具有双重功能：(ⅰ)通过与水或甲醇分子形成半缩醛来提高水溶性；(ⅱ)通过C=N键的形成作为氨基酸的特异性识别位点。在这里，我们合成了一个四链双核欧姆(III)螺旋化合物(HNEt₃)₂[Eu₂L₄], 通过用四个带有醛基团的bis-β-二酮配体连接两个Eu(III)离子（方案1）。这种螺旋化合物不仅表现出优异的水溶性，还对含巯基氨基酸（即D-青霉胺(D-PA)和L-半胱氨酸(L-Cys)具有特异性识别能力，优于其他天然物种。此外，对商业药片中D-PA的定量分析证实了其实际应用性。

部分内容

4'-羟基-3'-碘代乙酰苯酮(1)的合成

准备了一种含有4-羟基乙酰苯酮(5.00克，36.72毫摩尔)和碘(4.66克，18.36毫摩尔)的蒸馏水(150毫升)溶液。在室温下，向该溶液中逐滴加入过氧化氢(11.5毫升，30% (w/v)的水溶液，60毫摩尔)。将所得混合物搅拌24小时后，通过过滤收集形成的白色沉淀物(化合物1)，并通过从乙醇中重结晶纯化以获得白色晶体。产率：6.91克，72%。¹H NMR (400 MHz, CD₃CN): δ

配体和复合物的合成与表征

bis-β-二酮配体L的合成路线如图S1所示。所有中间体和配体的形成及纯度通过ESI-TOF-MS和¹H NMR (图S1?S7)进行了确认。相应的双核复合物(HNEt₃)₂[Ln₂L₄] (Ln = Eu, Lu, Gd)是在室温下，使用三乙胺作为碱，将配体L与Ln(OTf)₃以2:1的比例在甲醇中反应12小时制备的。最初通过¹H NMR光谱对(HNEt₃)₂[Eu₂L₄进行了表征。

结论

总之，本研究成功开发了一种新型的水溶性非手性Eu(III)螺旋化合物(HNEt₃)₂[Eu₂L?₄)，并证实了其作为水溶液中含巯基氨基酸的高选择性圆偏振发光(CPL)探针的有效性。引入醛基起着关键作用：它不仅赋予探针优异的水溶性，还提供了用于特异性识别的反应位点。显著的CPL信号响应表明了这一点。

基金项目

本项目得到了国家自然科学基金(52203219, 52273263)和黑龙江省自然科学基金联合指导项目(LH2023B022)的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

利益冲突声明

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